酪酸梭菌二聯(lián)活菌制劑治療小兒腹瀉的臨床探討

何靖 趙玉民

小兒腹瀉病病因復(fù)雜，治療較困難，嚴(yán)重影響兒童的生長發(fā)育，WHO把腹瀉病的控制列為全球性戰(zhàn)略，其對腹瀉治療藥物的選擇有6條標(biāo)準(zhǔn):高效、可口服、可與口服補(bǔ)液鹽(ORS)合用、不影響腸道吸收功能、不被腸道吸收、可抵御一系列腸道病原，治療方面新進(jìn)展總結(jié)如下［1］。

1 病原治療

2 腸黏膜保護(hù)劑

蒙脫石散是天然的吸附性物質(zhì)，能吸附腸道病毒細(xì)菌，安全性好，適用于急性水樣便腹瀉及遷延性腹瀉。

3 微生態(tài)制劑

主要為益生菌，其功能包括增強(qiáng)胃腸管上皮細(xì)胞屏障功能，促進(jìn)抗感染免疫反應(yīng)，抑制炎癥性免疫反應(yīng)［2］。臨床已成功將其應(yīng)用于治療小兒腹瀉病。人腸內(nèi)細(xì)菌群的種類與個體年齡、飲食習(xí)慣、健康狀況和遺傳背景有關(guān)，兒童以雙歧桿菌和腸桿菌較多。腸內(nèi)共生菌和宿主及其腸組織相互依賴、相互制約，一旦失衡則改變微生態(tài)環(huán)境從而引起疾病。

微生態(tài)制劑治療兒童腹瀉病作用已證實(shí)。2010年韓國報(bào)道腸道微生物在炎癥性腸病發(fā)病機(jī)制中起重要作用［3］。微生態(tài)失調(diào)，使腸黏膜免疫功能缺乏，包括微生物識別功能、屏障作用、細(xì)胞間通訊系統(tǒng)和抗菌劑效應(yīng)機(jī)制。使用微生態(tài)制劑可能是治療炎癥性腸病的新策略。

4 支持療法

5 鋅的補(bǔ)充

6 酵母菌

可以預(yù)防感染性原因造成的腹瀉。

7 抗動力藥

8 疫苗的使用在很大程度上減少了兒童輪狀病毒感染的發(fā)生，降低了兒童腹瀉的病死率。

9 茶葉、松子提取物可干擾病毒的吸收;許多中草藥具有止瀉、抗病毒的作用。

小兒腹瀉現(xiàn)狀:從微生態(tài)學(xué)角度看，腹瀉的原因是腸道菌群失去平衡。健康兒童腸道需氧菌與厭氧菌之比為1∶1000，腹瀉兒童下降至1:1［4］。腸道失去厭氧菌的屏障和拮抗作用，有利于病原菌的侵襲而發(fā)生腹瀉。所以說維持和調(diào)整腸道微生物平衡是防治小兒腹瀉的根本。

10 微生態(tài)制劑的作用機(jī)制

可概括為“保護(hù)、免疫、抑菌、平衡、營養(yǎng)”［5］

10.1 保護(hù) 利用益生菌具有的定植性、排他性和繁殖性，通過磷壁酸與腸黏膜上皮細(xì)胞相互作用而密切結(jié)合，與其他厭氧菌一起占據(jù)腸黏膜表面，共同形成一道生物學(xué)屏障，提高上皮細(xì)胞的防御能力，而其代謝產(chǎn)物如小分子酸、過氧化氫和細(xì)菌素等活性物質(zhì)形成了一個化學(xué)屏障。阻止致病菌、條件致病菌的定植和入侵。

10.2 免疫 腸道炎癥通常伴隨著腸道菌群失衡，可誘發(fā)人體免疫系統(tǒng)對腸道菌群產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答。后者又進(jìn)一步加重了菌群失衡。口服微生態(tài)制劑可打斷上述惡性循環(huán)，恢復(fù)腸道正常菌群。同時增強(qiáng)體液免疫和細(xì)胞免疫，提高巨嗜細(xì)胞的吞噬活性。

10.3 抑制或拮抗致病菌 微生態(tài)制劑在腸道可產(chǎn)生有機(jī)酸、游離脂肪酸、氨和過氧化氫，具有降低酸度(pH)和抗菌作用。

10.4 平衡 通過酶促作用，增強(qiáng)乳糖消化和刺激腸黏膜乳糖酶的活性，補(bǔ)充腸內(nèi)正常的生理細(xì)菌，維持腸道正常菌群的平衡，抑制腐敗菌或致病菌的生長，減少腸道內(nèi)毒素的生成和與之受體的結(jié)合，達(dá)到止瀉目的。

10.5 營養(yǎng) 益生菌可參與多種維生素代謝，產(chǎn)生維生素B、生物素、葉酸、煙酸泛酸等供人體所需。補(bǔ)充微生態(tài)制劑可增加腸道內(nèi)正常菌群濃度，從而預(yù)防或糾正機(jī)體營養(yǎng)不良。

小兒腹瀉表現(xiàn)為雙歧桿菌，腸桿菌減少，梭菌數(shù)量的增大。雙歧桿菌是有益厭氧菌，是人體腸道中的優(yōu)勢菌，對腸道內(nèi)的腐敗菌、食物中的病原菌等有抑制作用，是結(jié)腸常住益生菌，口服后在腸道內(nèi)長期定植生長［6］。Chouraqui和Weizman研究發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌對腹瀉有預(yù)防作用，而且能縮短腹瀉的持續(xù)時間。雙歧桿菌還能降低輪狀病毒腹瀉的發(fā)病率，對輪狀病毒及大腸桿菌導(dǎo)致的腹瀉有較好的治療作用［7］。酪酸梭菌為酪酸梭狀芽孢桿菌，能有效的抑制腸出血性大腸桿菌、痢疾志賀菌、腸道致病菌的生長繁殖，在腸道內(nèi)建立生物性保障屏障。其存在于土壤、動物和人的腸道中，是人體腸道內(nèi)暫住非定植性正常菌群，在胃腸道內(nèi)不受胃酸、膽汁等的影響，性質(zhì)穩(wěn)定，攝入后能順利進(jìn)入腸道內(nèi)迅速生長繁殖，奪取大量氧氣，使腸道內(nèi)氧氣耗盡，創(chuàng)造厭氧環(huán)境，促進(jìn)雙歧桿菌、乳酸桿菌等的生長，抑制有害菌及腐敗菌的生長和繁殖，酪酸梭菌本身在生長過程中能產(chǎn)生一系列短鏈脂肪酸，如酪酸、醋酸和乳酸，這些酸性代謝產(chǎn)物能迅速降低環(huán)境的pH值，不利于致病菌的生長繁殖。腸黏膜75%的來源是酪酸，酪酸是腸黏膜細(xì)胞的主要能量來源和營養(yǎng)物質(zhì)，有利于改善腸黏膜的的吸收和分泌功能，消除腹瀉型患者腸道的異常刺激，使腸蠕動變平穩(wěn)。

酪酸梭菌活菌為微生態(tài)制劑［8］，酪酸梭菌的生長速度快于雙歧桿菌的生長速度，對嬰兒雙歧桿菌不但無拮抗作用，且有增殖和發(fā)育促進(jìn)作用，通過增殖體內(nèi)有益菌雙歧桿菌和乳酸菌來調(diào)節(jié)腸道菌群平衡［9］。研究表明，在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用酪酸梭菌活菌治療兒童腹瀉收到了良好的療效，未見不良反應(yīng)。將酪酸梭菌與雙歧桿菌混合制成新的微生態(tài)制劑能克服單一菌制劑的缺點(diǎn)，對大腸埃希菌、傷寒桿菌、痢疾桿菌等致病菌的生物拮抗作用均高于其單株菌的生物拮抗作用。大劑量的酪酸梭菌、嬰兒型雙歧桿菌二聯(lián)活菌制劑能增加小鼠抗體生成細(xì)胞數(shù)，說明該制劑還具有一定的免疫調(diào)節(jié)作用。研究結(jié)果通過比較提示口服酪酸梭菌、嬰兒型雙歧桿菌二聯(lián)活菌制劑可縮短小兒急性腹瀉持續(xù)時間，促進(jìn)患兒腸道功能恢復(fù)，減少住院天數(shù)，治療效果明顯，臨床未見明顯不良反應(yīng)。動物急性毒性和長期毒性試驗(yàn)結(jié)果也提示，本品安全性較好［6］。酪酸梭菌制劑的優(yōu)勢［10］在于對胃酸和溫度有著很好的耐受性，能夠常溫保存，可以與抗生素合用。酪酸梭菌CGMCCO313.1菌株經(jīng)過人工胃液(pH1.4)處理2 h后存活率為95%。表明菌株存活不受影響，能夠保證在體內(nèi)藥效的正常發(fā)揮。酪酸梭菌CGMCCO313.1進(jìn)入腸道后，還能夠生成維生素B和維生素K1，促進(jìn)機(jī)體對鈣，鐵和鋅的吸收，提高因幼兒患者的營養(yǎng)，增強(qiáng)體質(zhì)。

但有關(guān)益生菌制劑治療兒童腹瀉的量效關(guān)系研究報(bào)道很少，《中國臨床藥理學(xué)雜志》2005年11月第21卷第6期，由解放軍307、304醫(yī)院觀察健康受試者30例用酪酸梭菌、雙歧桿菌膠囊后腸道菌群的變化，得出:酪酸梭菌在腸道中的定植數(shù)量隨劑量增加而提高;能顯著降低腸道pH值，與劑量沒有明顯相關(guān)性;而酪酸梭菌量和雙歧桿菌量均有明顯的劑量相關(guān)性［11］。《中國生物制品學(xué)雜志》2001年第14卷第l期，蘭州生物制品研究所研究口服雙歧桿菌、酪酸梭菌活菌制劑(腸康平)調(diào)整腸道苗群的藥效作用，結(jié)果:腸康平對小鼠腸道菌群失調(diào)腹瀉具有治療作用，高劑量組(106CFU/次)緩解小鼠腸道菌道菌群失調(diào)后的腹瀉癥狀較低劑量組(104cFU/次)作用更為明顯，特別是早期［9］。《中國微生態(tài)學(xué)雜志》2002年6月第14卷第3期，李秀真等采用試管抑菌法測3種濃度的媽咪愛對細(xì)菌及其L型的光密度值的影響，結(jié)果:媽咪愛對4種腸道致病菌及其L型皆有抑菌作用，并且濃度越大抑菌作用越強(qiáng)［12］。以上結(jié)論為各種原因引起的腸道菌群紊亂所導(dǎo)致的腹瀉的治療，提供了更有效的治療手段。

本文的目的希望進(jìn)一步研究能論證如下假設(shè):酪酸梭菌二聯(lián)活菌散劑治療兒童輪狀病毒性腹瀉呈劑量依賴性，低、中、高劑量在縮短小兒腹瀉持續(xù)時間、促進(jìn)患兒腸道功能恢復(fù)上有顯著性差異，以便個體化的用于小兒腹瀉的治療。

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