解毒通絡合劑對冠心病PCI患者MMP-9、ET-1、NO、hs-CRP的影響*

魏陵博辛輝戎冬梅鐘志歡吉中強遲玉萍

（1.山東省青島市海慈醫療集團，山東青島266033；2.青島大學醫學院附屬醫院，山東青島266003；3.山東中醫藥大學，山東濟南250014）

既往研究證實［1］，應用解毒通絡合劑治療不穩定型心絞痛（UA）有較好的療效，安全性評價為1級，解毒通絡合劑有明顯的降血糖、降壓、減慢心率、降低超敏C反應蛋白（hs-CRP）的作用。本研究將其應用于冠心病心臟冠狀動脈內支架（PCI）術后成功的患者，探討解毒通絡合劑對冠心病PCI術后患者有關血管重構的因子的影響。

1 資料與方法

1.1 病例選擇西醫診斷標準參照文獻［2］，中醫病名診斷標準參照文獻［3］，中醫證候診斷標準參照文獻［4］制定。癥見：胸悶刺痛或脹痛，時作時止。心悸心煩，心胸灼熱感，面赤，口干口苦，頭暈目眩，納可，失眠多夢，小便正常，大便秘結，舌暗紅或有瘀點瘀斑，苔黃或黃膩，脈弦、滑、數。在證候診斷時，具有胸痛、胸悶主癥之一，其他癥狀具有2項及舌脈支持者，即可診斷。辨證屬熱毒血瘀證。年齡30～75歲，首次行PCI且成功者；治療成功的標準為術后即刻病變血管的直徑狹窄百分數減少＞20%，而且殘余狹窄＜50%，TIMI分級達3級，上述患者獲受試者權益資料后同意接受試驗者。

1.2 臨床資料90例患者均來源于青島市海慈醫療集團心血管科病房，隨機分為治療組和對照組各45例。治療組男性27例，女性18例；體力勞動者16例，腦力勞動者29例；平均年齡（63.25±4.76）歲，平均病程（8.30±3.50）年；合并高脂血癥40例，高血壓41例，糖尿病27例。對照組男性29例，女性16例；體力勞動者14例，腦力勞動者31例；平均年齡（63.41±4.39）歲，平均病程（7.80±3.90）年；合并高脂血癥41例，高血壓43例，糖尿病26例。兩組資料差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.3 研究方法 兩組患者均予西醫常規治療，口服腸溶阿司匹林片0.1 g，每日1次；氯吡格雷片75 mg，每日1次；瑞舒伐他汀片10 mg，每日1次；高血壓者口服氨氯地平5 mg，每日1次；舒血寧注射液20 mL入液靜滴，每日1次，共使用2周，期間不口服其他中成藥；心絞痛發作時不服用消心痛等其他硝酸酯類，較重者可服用硝酸甘油。對照組以糊精裝空心膠囊4粒口服，每日3次。治療組予解毒通絡合劑：黃連12 g，熟大黃3 g，連翹15 g，野葛根30 g，水蛭6 g，地龍12 g。將上述藥物水煎濃縮為300 mL，分2次溫服，每日1劑。安慰劑及解毒通絡合劑均由青島市海慈醫療集團制劑室制備。療程均為4周。

1.4 觀察指標術后即刻及第4周末抽靜脈血測指標。血漿內皮素-1（ET-1）測定采用放射免疫法，一氧化氮（NO）測定采用硝酸還原酶比色法，超敏C反應蛋白（hs-CRP）測定采用酶聯免疫吸附法，試劑盒均購自北京東亞免疫技術研究所，基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）測定采用酶聯免疫吸附法，美國BioVision公司生產。儀器：意大利產全自動酶標儀，BRIO；江蘇省醫療電子研究所，GMJ型全自動放射免疫Y計數器；上海博迅實業有限公司，SSW型電熱恒溫水槽；上海安亭科學儀器廠，DDL-5型冷凍離心機。均嚴格按試劑盒說明進行操作。

1.5 統計學處理應用PEMS3.1統計軟件。計量資料用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

見表1。冠心病PCI患者術后MMP-9、ET-1、hs-CRP含量均較高，NO含量降低，組間無顯著差異（P＞0.05）；4周后，MMP-9、ET-1、hs-CRP含量與術后即刻相比下降（P＜0.05），治療組下降明顯，NO含量與術后即刻相比升高，治療組升高明顯（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后MMP-9、ET、NO、hs-CRP水平比較（±s）

表1 兩組治療前后MMP-9、ET、NO、hs-CRP水平比較（±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。

組別MMP-9（ng/mL）ET-1（ng/L）NO（μmol/L）hs-CRP（mg/L）治療組治療前（n＝45）治療后對照組治療前2468.38±461.12104.51±22.64 1247.49±234.34*△81.82±12.78*△2398.57±435.83104.47±21.62 28.66±9.6411.65±3.24 39.25±11.01*△4.37±1.84*△29.92±9.2311.37±3.75（n＝45）治療后1588.63±253.91*87.76±13.65*33.96±9.28*5.98±2.93*

3 討論

經皮冠脈腔內成形術（PTCA）術后再狹窄的形成包括3個相對獨立又互相聯系的過程，即血栓形成、內膜增生及血管重塑。現已知ET和NO對血管的收縮和舒張調節起重要作用，并且和MMP-9一起影響平滑肌細胞的增殖，最后導致血管重構是再狹窄的機制。有研究證明血漿中ET-1水平升高是RS（再狹窄）重要特征之一［5］。黨紅波等［6］研究發現ET-1使臍動脈血管平滑肌細胞（HUSMC）增殖系統和凋亡系統均被激活，而隨著時間的延長，HUSMC增殖程度超過凋亡程度。NO為內皮源性舒張因子，在調節血管緊張度和抑制血小板聚集、血管平滑肌增殖，抗炎等方面起著重要作用，這些作用會影響血管重塑［7-8］。NO是由細胞內的左旋精氨酸（L-Arg）經NO合酶（NOS）作用而生成，動脈損傷后，內皮細胞的cNOS基因表達明顯減少。在某種意義上可以說，再狹窄是NO產生不足所致［9］。球囊擴張后血管內皮功能受損，使得NO等抑制血管平滑肌增殖因子分泌減少，ET等縮血管活性多肽增加，這也是內膜平滑肌過度增殖的原因之一［10］。本研究證實解毒通絡合劑可以糾正這種失衡，對抗再狹窄的發生。

目前認為CRP升高是冠心病預后的重要指標，國外文獻報道CRP臨界值為2.5～3.0mg/L［11］，CRP＞3.1mg/L的UA患者住院期間的預后差。解毒通絡合劑具有抗炎癥因子的作用［1］，使hs-CRP含量下降。治療組雖然降低hs-CRP優于對照組，但是尚未達到安全水平，可能需要延長服用療程。MMP-9屬于MMPs家族中的明膠酶，能降解細胞外基質中的膠原，促成中膜平滑肌細胞向內膜下遷移，遷移到內膜下的平滑肌細胞過度增殖和細胞外基質降解合成失調是導致再狹窄的重要環節，Feldman LJ等［12］進行動物實驗發現PCI術后MMP-9表達明顯增加，王寧等［13］研究發現，UA和急性心肌梗死患者與健康對照組比較，血清MMP-9的水平顯著升高。Brown DL等［14］也發現UA患者的動脈粥樣硬化切片與穩定勞累型心絞痛（EA）患者相比，MMP-9陽性率相同而代表合成活性的細胞內MMP-9在UA中較多。張慶成等［15］發現PCI術后再狹窄患者MMP-9增高明顯，隨病情加重而升高。本實驗發現解毒通絡法能夠降低MMP-9的含量，減輕血管重構的發生。

解毒通絡合劑以黃連、水蛭為君藥，取解毒通絡之意，黃連去心竅惡血，水蛭破血逐瘀通經。連翹、野葛根、地龍，共為臣藥，連翹、野葛根助黃連清熱，火郁發之；野葛根、地龍助水蛭通絡活血。熟大黃為佐使，能散火邪，引火邪自下而出。全方咸以入血，以苦寒折之，辛寒散之，留者攻之。筆者認為，熱毒證的特點是機體處于病理的亢奮狀態，增加機體耗氧，增加心臟負荷，清熱解毒能夠降低患者的亢奮狀態，藥理研究表明黃連、野葛根有類似β腎上腺素受體阻滯和鈣拮抗作用，從而出現心臟保護作用。

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