立普妥和國產阿托伐他汀對ACS患者炎癥因子的影響分析

陳 端，鐘世勤，張立健

（廣州醫學院荔灣醫院 心內科，廣東 廣州 510170）

國內外大量證據說明動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）病人發生急性冠脈綜合征（Acute coronary syndrom，ACS）的關鍵因素為冠狀動脈內粥樣斑塊破裂。Maseri A等［1］專家的研究證據支持局部炎癥細胞介導的斑塊破裂是發生急性冠脈綜合征（Acute coronary syndrom，ACS）的重要機制。其中炎癥標志物 C－反應蛋白（CRP）及白介素－6（IL－6）水平隨斑塊進展的不同時期和階段呈動態變化，因此檢查血漿中對炎癥敏感的CRP及IL－6對反映AS斑塊進展具有重要意義［2，3］。他汀類藥物具有降脂以外的多種功效，其中抗炎作用在穩定斑塊、降低冠狀動脈事件中發揮重要作用［4］。本研究通過觀察立普妥和國產阿托伐他汀對ACS患者血漿炎癥因子CRP、IL－6影響進行對比，探討立普妥和國產阿托伐他汀對ACS患者的抗炎療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2008年6月－2010年6月在我院心內科門診或住院治療的ACS患者70例。其中男性40例，女性30例；年齡45～79歲，平均（68.2±8.4）歲；其中急性心肌梗死（AMI）24例，不穩定型心絞痛（UA）46例，均符合美國心臟病學會及美國心臟協會專家制定的診斷標準［5］。NT，cTNI水平升高（＞高限兩倍）。

所有入選患者均有陣發性或持續性心前區疼痛，并經心電圖、磷酸肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、肌鈣蛋白T等檢查診斷為不穩定型心絞痛或急性心肌梗死。排除感染性疾病、肝腎功能異常、惡性腫瘤及免疫性疾病患者，入院前2個月內均未用過任何降脂藥物及非甾體類抗炎藥和抗凝藥。采用隨機數字表將患者隨機均分為立普妥組和國產阿托伐他汀組，每組35例。立普妥組35例，男性20例，女性15例；其中 AMI13例，UA21例；國產阿托伐他汀組35例，男性22例，女性13例；其中AMI5例，UA20例。兩組患者間的性別、年齡、AMI和UA病例數差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷方法

1.3 治療方法

1.2.1 STEMI診斷

必須至少具備以下三條標準中的兩條：①缺血性胸痛的臨床病史；②心電圖的動態演變；③心肌壞死的血清心肌標記物濃度的動態演變。

1.2.2 心電圖診斷

胸部不適或提示STEMI的其他癥狀，到達急診室后10min內行12導ECG檢查。最初ECG不能診斷，仍有癥狀，每隔5～10min連續進行ECG檢查或連續12導ST段監測，以檢出可能發生的ST段抬高。下壁STEMI的病人中，采用右側ECG導聯來篩查提示右室心肌梗死的ST段抬高。

1.2.3 實驗室檢查診斷

實驗室檢查應該作為STEMI病人處理的一部分而進行，但不能延誤再灌注治療的實施。肌鈣蛋白是最佳生物學標志物。對于12導ECG有ST段抬高并且有STEMI癥狀的病人，應該盡快開始再灌注治療，而不要等待生物學標志物的檢測結果。

1.2.4 UA的診斷

UA的診斷標準：①相對穩定的心絞痛，近2個月逐漸加重；②近2個月新出現的心絞痛，日常輕度活動即引起心絞痛；③近2個月靜息狀態下出現的心絞痛；

④梗死后心絞痛（AMI24h至1個月出現心絞痛）。

1.2.5 NSTEMI的診斷

NSTEMI的診斷標準：①典型缺血性胸痛＞60min（TIMI－ⅢB）；②心電圖僅有ST段壓低或T波倒置，無ST段抬高或病理Q波；③心肌壞死的特異標記物CK－MB，cT－兩組患者均按照ACS治療方案（包括阿司匹林、肝素、硝酸酯類、β受體阻滯藥及血管緊張素轉換酶抑制藥等）進行常規治療。立普妥組在上述常規治療基礎上于入院24h內加服立普妥（立普妥，規格：20mg×7，輝瑞制藥有限公司）20mg·d－1，每晚睡前服用，連用18周。國產阿托伐他汀組在上述常規治療基礎上于入院24h內加服尤佳（尤佳，規格：10mg×7，河南天方藥業股份有限公司）20mg·d－1，每晚睡前服用，連用18周。所有患者均保持平時的生活和飲食習慣。

1.4 觀察指標

所有入選患者均在治療前及治療后18周進行血漿CRP和IL－6水平檢測。血漿炎癥因子的檢測采取空腹靜脈血5mL，離心后吸出血清，－20℃保存待測；CRP行免疫透射比濁法測定，試劑盒由美國Beckman公司提供；IL－6采用酶聯免疫吸附法（ELISA）測定，試劑盒由青島愛普生物工程有限公司提供。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者治療前后血漿CRP和IL－6水平的變化

兩組患者治療18周后，患者血漿CRP和IL－6水平均較治療前明顯下降（P＜0.05或P＜0.01）。且立普妥組于國產阿托伐他汀組相比，下降的幅度更明顯（P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組患者治療前后血漿CRP和IL－6水平的變化（mg·L－1，）

表1 兩組患者治療前后血漿CRP和IL－6水平的變化（mg·L－1，）

注：治療前，立普妥組和國產阿托伐他汀組比較，P＞0.05；治療后，立普妥組和國產阿托伐他汀組比較，P＝0.012＜0.05；立普妥組CRP和IL－6治療前后的比較，＊＊P＝0.0001＜0.01；國產阿托伐他汀組CRP和IL－6治療前后比較，＊P＝0.032＜0.05。

CRP IL－6組別 例數（n） 治療前 治療后立普妥組 35 11.25±3.07 4.06±1.93＊＊ 102.59±29.56 60.49±23.72治療前 治療后＊＊國產阿托伐他汀組 35 10.86±3.26 7.68±2.45＊ 99.47±27.54 84.46±27.64＊

3 討論

目前，炎癥反應在ACS的形成中所起的決定性作用已經得到公認。作為炎癥的一部分，被釋放入血的炎性標志物反映了AS病變中炎癥的病理生物學特征，并且已被用于評估心血管事件是否存在及其嚴重程度。其中CRP是一種急性時相反應蛋白，是非特異性炎癥反應標志物，廣泛應用于炎性疾病的檢測，它被認為與動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病的發生發展和預后有著密切的關系，它幾乎貫穿動脈粥樣硬化發生發展乃至斑塊破裂的全過程，在預測斑塊穩定性上有著較高的敏感性和精確性［6］。本研究中ACS患者CRP明顯升高，符合Fichelsgherer等［7］提出的ACS患者對炎癥的刺激呈高反應狀態，如伴有血脂異常，則可協同增加心血管事件的發生。近年來，多功能循環細胞因子IL－6在急性冠脈綜合征得到重視和研究。IL－6主要由巨噬細胞產生，能誘導免疫細胞產生干擾素（IFN－γ）及多種細胞因子，調節體內炎癥及免疫反應；刺激T細胞增殖進而增強Th1細胞產生細胞因子的能力；加強FasL介導的T淋巴細胞和NK細胞的細胞毒作用。IL－6作為一種新的炎癥因子參與了動脈粥樣硬化的形成和發展［8］。Kanda等［9］的研究發現，IL－6參與動脈粥樣硬化的形成，并在ACS疾病炎癥過程中起關鍵作用。因此，控制與ACS事件相關的炎癥，可降低缺血性事件的發生風險。

ARMYDA等相關研究顯示，他汀類藥物除了具有調脂作用之外，還具有抗炎、穩定斑塊、改善血管內皮、抑制血管平滑肌的增殖、抑制血栓形成等非調脂作用。近年來其非調脂作用已越來越引起人們的重視，其中抗炎作用是研究的熱點。抗炎治療能有效抑制冠狀動脈粥樣硬化的發展，改善患者預后，體外及動物實驗發現他汀類藥物具有抗炎和免疫調節作用［10］。本研究結果發現，ACS患者服用立普妥和國產阿托伐他汀治療18周后，血漿CRP和IL－6水平較治療前明顯下降，表明立普妥和國產阿托伐他汀都具有抗炎作用，能改善血管內斑塊的炎癥反應，穩定逆轉斑塊。但治療后血漿CRP和IL－6下降水平，立普妥組較國產阿托伐他汀組更明顯，表明立普妥抗炎效果更佳。

綜上所述，立普妥和國產阿托伐他汀對ACS患者都具有抗炎作用，能改善血管內斑塊的炎癥反應，但相同劑量下立普妥的抗炎效果更佳。

［1］MASERIA.Inflammation，atheroxlerosis and ischemic events－exploring the hidden dide of the moon［J］.N Engl JMed，1997，336（25）：1014－1016.

［2］BLAKE GJ，RIDKER PM.Novel clinical markers of vascular wall inflammation［J］.Circ Res，2001，89（18）：763－771.

［3］VARNAVA AM，MILLS PG，DAVIES MJ.Relationship between coronary artery remolding and plaque vulnerability［J］.Circulation，2002，105（30）；939－943.

［4］MIYAO Y，YASUE H，OGAMA H，er al.Elevated plasma IL－6levels iin patients with acute myocardial infarction.Am Heart J，1999，126（18）：1299－1304.

［5］NEWMAN FJ，GAWAZ M，et al.Cardiac release of curikines and inflammatory responses in acute myocardial infarction［J］.Circulation，2006，3（3）：1253.

［6］燕平，龔文斌.冠心病患者C反應蛋白檢測的臨床意義［J］.臨床心血管病雜志，2002，18（2）：89.

［7］FICHTLSCHERER S，ROSENBERGER G，WALTER DH et al.Elevated creactive protein levels and impaired endothelial vasoreactivity in patients with coronary artery disease［J］.Circulation，2000，102（15）：1000－1006.

［8］BLAKE GJ，RIDKER PM.Novel clinical markers of vascular wall inflammation［J］.Circ Res，2001，89（10）：763－771.

［9］KANDA T，HIRAO Y ，OSHIMA S，et al.Plasma concentration of interleukin－6and the risk of future unstable angina pectoris［J］.Am J Cardiol，1996；77（4）：304－307.

［10］CANNON CP，BRAUNWALD E，MCCABE CH，et al.Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes［J］.N Engl J Med，2004，350（10）：1495－1504.