母體乙肝病毒攜帶與新生兒黃疸發生相關性關系的研究

朱敏蓉 張彬彬 邵志英

上海浦東新區婦幼保健院新生兒科，上海 201206

新生兒黃疸是新生兒時期最常見的一種臨床癥狀，研究顯示，臨床上50%～60%的足月新生兒以及約80%的早產兒都會出現新生兒生理性黃疸癥狀。臨床上大部分新生兒黃疸最終可自行自然消退，但是臨床上少數患兒其新生兒黃疸可表現為進行性加重而出現血清高膽紅素血癥甚至導致新生兒膽紅素腦病的發生，最終會導致新生兒出現神經損害以及其他功能性殘疾，進而對家庭和社會造成極其嚴重的后果[1-5]。因此，臨床上對新生兒黃疸其發病機制及病因進行深入探討對新生兒黃疸的防治具有重要的意義。新生兒黃疸的主要原因包括新生兒溶血病與葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏等一系列疾病。這些情況已在國內外眾多研究中被證實[6-8]。作為肝炎大國，我國乙肝患者以及乙肝病毒感染者眾多，婦女乙肝發病率顯著高于其他國家，關于母體病毒性肝炎攜帶者與出生新生兒黃疸發病有何關聯，目前尚缺乏充分的探討。本文分析了我院母體乙肝病毒攜帶狀況與新生兒期黃疸發生之間所存在的關系，現將研究結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院產科2007年5月～2010年8月所分娩出生的正常足月新生兒（體重范圍2.6～4.1 kg），總計320例。所選取的320例新生兒其母親RH血型在產前化驗中均表現為陽性，其溶血試驗結果則均表現為陰性，分別在新生兒出生后第1、4、7 天抽血進行3次血分析 （抽取外周血）血紅蛋白（Hb）、紅細胞（RBC）、網織紅細胞（Rt）其分析結果均為正常，所有新生兒均無溶血病的臨床征象。320例新生兒中包括220例病理性黃疸患兒（該組所有患兒均為足月產新生兒），100例對照組新生兒。本組中所有入選新生兒均是正常足月分娩，患者在母體中無羊水污染及宮內窘迫發生，新生兒出生時無產傷及窒息病史，新生兒出生后未發生臍炎、肺炎以及皮膚感染等其他感染情況。其中，自然分娩247例，剖宮產73例；母乳喂養290例，配方奶粉喂養30例。 本研究中關于足月產新生兒其診斷病理性黃疸的臨床標準采用如下定義標準：患兒24 h血清中膽紅素＞102.6 μmol/L；48 h血清中膽紅素＞15 μmol/L；3 d 以上血清中膽紅素＞220.6 μmol/L，且該診斷定義的膽紅素是以間接膽紅素為主。

1.2 新生兒黃疸的相關風險因素資料定義

臨床上和新生兒黃疸發生密切相關的風險因素主要包括如下幾種：母體受孕年齡、是否吸煙、胎兒自身性別、胎兒體重、G6PD缺乏、ABO血型系統在患兒與母體之間不合和母體是否為乙肝病毒感染攜帶者等。所謂黃疸患兒與母體其ABO血型系統之間不合是指臨床上母體血型表現為O型，而黃疸患兒則表現為A（B）型，或者母體血型表現為A（B）型，而患兒則表現為B（A）型的情況。

1.3 方法

分別統計新生兒病理性黃疸組與對照組新生兒性別、體重、G6PD缺乏、總膽紅素水平、患兒與母體ABO或Rh血型不合以及母體是否吸煙、受孕生育年齡以及母體本身是否為乙肝病毒感染攜帶者等情況。利用Logistic回歸分析分別計算出不同組別之間各風險因素對患兒新生兒黃疸發生貢獻相對性的變化等情況。

1.4 統計學方法

所有數據處理分析均利用SPSS 11.0 統計軟件包進行。計量資料數據以均數±標準差（±s）表示，比較采用t檢驗；計數資料用百分率表示，比較采用χ2檢驗。采用Logistic回歸計算各危險因素對新生兒黃疸發生的相對貢獻，P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 新生兒黃疸組與對照組危險因素情況比較

與對照組相比較，新生兒黃疸組患兒與母體ABO或Rh血型系統不合和G6PD缺乏高，其母親乙肝感染率高，且男性患兒比例較高（P＜0.01），而母親吸煙狀況、生育年齡等方面比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。見表1。

2.2 新生兒病理性黃疸發生的獨立風險因素分析

Logistic回歸分析顯示血型系統不合（OR=1.24，P＜0.05）、G6PD水平（OR=2.37，P ＜ 0.05）、性別因素（OR=1.57，P ＜ 0.05）是新生兒病理性黃疸發生的獨立風險因素，而母體是否感染乙肝病毒則不是發病的獨立風險因素（OR=0.97，P＞0.05）。

2.3 母體乙型肝炎抗原陽性組與陰性組相關臨床參數比較

母體乙型肝炎抗原陽性組其總膽紅素水平（18.54 ±4.82）μmol/L 與 HBsAg（-）[（11.85 ±3.47）μmol/L]組比較，差異有高度統計學意義（P＜0.01）。 其中，母體 HBsAg（+）組G6PD缺乏癥型黃疸發生率（17%）顯著高于乙型肝炎抗原陰性組（12%）（P＜0.01），而母體乙型肝炎抗原陽性患兒組新生兒溶血病及其他類型黃疸發生率（8.24%）與乙型肝炎抗原陰性組（7.14%）比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

黃疸是新生兒早期常見的癥狀。研究證實新生兒期患兒其病理性黃疸的發生主要由紅細胞缺陷、遺傳性疾病（G6PD缺乏癥）、新生兒溶血病、感染、新生兒紅細胞增多癥等一系列因素所引起，但臨床上也不能排除新生兒期患兒其病理性黃疸的發生與其他因素的存在有關。新生兒黃疸發生的主要機制是嬰兒出生后紅細胞遭到大量破壞，紅細胞破壞后的產物血紅蛋白在體內分解后在還原酶等一系列酶促反應作用下還原成為膽紅素。對于新生兒而言由于膽紅素生成較多，但肝細胞對紅細胞破壞后生成的膽紅素不能完全代謝降解。新生兒其血清中膽紅素顯著性增高的主要原因主要包括以下幾個方面：①新生兒體內紅細胞被大量破壞，導致溶血發生；②新生兒體內膽紅素排泄存在不同程度缺陷；③新生兒肝細胞微粒體結合膽紅素形成缺陷；④新生兒體內腸肝循環通路形成不完善等，以上因素使得新生兒膽紅素代謝特點表現為肝臟膽紅素負荷大和肝臟清除膽紅素能力差，因此，新生兒血管外溶血易導致病理性黃疸的發生。其中大部分新生兒其病理性黃疸表現并不重且在不需臨床干預情況下能自然消退。如果新生兒在出生24 h內出現黃疸癥狀，其血清膽紅素濃度過高則必須進行臨床干預，以避免出現膽紅素腦病，進而使新生兒的神經系統受到損害而留下一系列嚴重后遺癥[9-11]。

關于新生兒黃疸和母體乙型肝炎病毒感染的關系，前期研究提示母體HBsAg病毒感染與否與新生兒病理性黃疸發生存在密切的關聯，其他研究結果證實與對照組相比新生兒黃疸組其G6PD缺乏以及新生兒黃疸患兒其血型系統與母親ABO或Rh血型系統不合程度的發生比例較高，此外研究發現母體乙肝病毒感染率高者以及男性新生兒，其新生兒黃疸發生比例較高。研究認為攜帶HBsAg病毒的母體中，G6PD缺乏癥患兒比例較高則可能與存在某種遺傳效應因素有關。研究提示母體攜帶HBsAg病毒使患G6PD缺乏癥患兒其溶血癥狀加重的可能原因包括如下幾個方面：①G6PD缺乏癥患兒其體內存在不同程度的免疫功能紊亂失調現象，患兒體內抑制性T細胞功能減退和（或）細胞毒性T細胞功能亢進，進而會激活體內的體液免疫產生自身抗體和（或）補體，這些體液免疫產生的抗體或補體可以特異性地與自身的紅細胞膜結合，另外體內補體系統可以被體內免疫紊亂所生成的循環免疫復合物進一步激活，進而加速了新生兒紅細胞的破壞。②乙型肝炎病毒感染患者脂肪代謝紊亂，血膽固醇升高顯著，使新生兒紅細胞膜中的三酰甘油含量也相應顯著增多，使患兒紅細胞形態發生顯著性變化，檢查可發現患兒血液中靶形細胞或棘形細胞顯著增加，這些異形細胞（靶形細胞或棘形細胞）其變形能力較正常紅細胞差，容易在體內被脾臟破壞。患兒肝臟產生的一種異常低密度脂蛋白，可將新生兒體內較多的非酯化三酰甘油轉給紅細胞膜，使新生兒體內紅細胞膜脂質雙分子層上三酰甘油堆積增多，進而使紅細胞畸形和變硬，變形性下降，加速在脾中的破壞。③肝炎時門脈壓力升高，患兒脾臟充血腫大以及患兒脾臟內網狀內皮系統存在過度增生現象，導致患兒體內發生被捕捉和破壞紅細胞的比例顯著增加。這一過程與“脾功能亢進”相似。④G6PD活性在患兒體內較正常新生兒顯著降低，并且發生肝功能損害時較多的活性氧自由基（ROS）容易在循環中的紅細胞產生，而紅細胞本身也容易受自由基的攻擊而發生脂質過氧化反應，丙二醛（MDA）水平升高，而患兒體內的抗氧化系統較弱（主要表現為體內抗氧化酶類水平下降），體內還原型酶含量減少，患兒自身調節高鐵血紅蛋白癥（MHB）的能力降低，使紅細胞內MHB的含量顯著增加，紅細胞變得很不穩定，從而使患兒紅細胞破壞增加[12-16]。

本研究中Logistic回歸分析顯示血型系統不合、G6PD水平、性別因素是新生兒病理性黃疸發生的獨立風險因素，而母體是否感染乙肝病毒則不是發病的獨立風險因素。母體HBsAg（+）組其血清膽紅素水平與 HBsAg（-）組比較，差異有高度統計學意義 （P＜0.01）。其中母體乙型肝炎抗原陽性組G6PD缺乏癥型黃疸發生率顯著高于乙型肝炎抗原陰性組（P＜0.01），而母體乙型肝炎抗原陽性患兒組新生兒溶血病及其他類型黃疸與乙型肝炎抗原陰性組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。這一結果和前期研究結果相一致。這一研究提示對于母體乙型肝炎病毒感染的新生兒應進行早期檢測G6PD活性，以防止新生兒病理性黃疸的發生。

總之，母體乙肝病毒感染不是新生兒黃疸發病的獨立危險因素，卻加大G6PD缺乏患兒患新生兒黃疸的危險，并與G6PD缺乏癥病情有關。

[1] 劉義，杜立中.新生兒黃疸診療原則的專家共識解讀[J].中華兒科雜志，2010，48（9）：691-694.

[2] Kaplan M，Merlob P，Regev IL.Israel guidelines for the management of neonatal hyperbilirubinemia and prevention of kernicterus[J].J Perinatol，2008，28（8）：389-397.

[3] Maiscls MJ.What′s in a name?Physiologic and pathologic jaundice：the conundrum of defining normal biliirubin levels in the newborn[J].Pediatrics，2006，118（7）：805-807.

[4] Watchko JF.Vigintiphobia revisited[J].Pediatrics，2005，115（14）：1747-1748.

[5] 李孜.新生兒黃疸相關因素探討[J].中國婦幼保健，2008，23（10）：1358-1359.

[6] 涂嘉民，熊欣榮，余秋蓮，等.新生兒接種乙型肝炎疫苗后生理性黃疸期延長的觀察[J].中華預防醫學雜志，2001，35（1）：9.

[7] 丁國芳，張蘇平，姚丹，等.正常新生兒黃疸與圍產因素的調查[J].中華圍產醫學雜志，2001，4（2）：99-101.

[8] 丁國芳，張蘇平，姚丹，等.我國部分地區正常新生兒黃疸的流行病學調查[J].中華兒科雜志，2000，38（10）：624-627.

[9] Setia S，Villaveces A，Dhillon P，et al.Neonatal jaundice in asian，white，and mixed-race infants[J].Arch Paediatr Adolesc Med，2002，156（3）：276-279.

[10] Sarici SU，Serdar MD，Korkmaz A，et al.Incidence，course and prediction of hyperbilirubinemia in near-term and term newborns [J].Pedi atrics，2004，11（3）：775-780.

[11] 陳寶昌，戴蘭芬，李彥敏，等.高膽紅素血癥足月新生兒的高危圍生因素[J].實用兒科臨床雜志，2008，23（2）：133-134.

[12] 羅粹平.足月兒核黃疸 4 例報道[J].中國小兒血液，2002，7（3）：124-126.

[13] Valas T.Problems with prediction of neonatal hyperbilirubinemia[J].Pediatrics，2001，108（2）：175-181.

[14] 張新利，肖昕.新生兒高膽紅素血癥與臟器損害[J].中國新生兒科雜志，2007，22（4）：254-256.

[15] Hansen TW.Guidelines for treatment of neonatal jaundice.Is there a place for evidence-based medicine？[J].Acta Paediatrica，2001，90（3）：239-241.

[16] Huang CS，Chang PF，Huang MJ，et al.Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency，the UDP-glucoronosyltransferase 1A gene，and neonatal hyperbilirubinemia[J].Gastroenterology，2002，123（6）：127-133.