P波離散度與甲狀腺功能亢進(jìn)的相關(guān)研究進(jìn)展

鄭 鑫 宿克昌

（1 山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030001；2 山西醫(yī)科大學(xué)附屬太鋼總醫(yī)院，山西 太原 030003）

Dilaveris等研究發(fā)現(xiàn)[1]陣發(fā)性房顫患者的P波離散時(shí)限和P波最大時(shí)限（Pmax）顯著高于正常對(duì)照組，在1998年第一次提出了P波離散度這個(gè)概念，它是預(yù)測(cè)房性心律失常、陣發(fā)性心房纖顫的一個(gè)新指標(biāo)。1999年郭繼鴻[2]率先在臨床心電學(xué)雜志闡述了P波離散度的概念，到目前為止我國(guó)已發(fā)表P波離散度相關(guān)文獻(xiàn)370余篇，內(nèi)容多涉及心血管病方面的研究，國(guó)內(nèi)外近5年間P波離散度與甲亢方面的相關(guān)研究日趨增多，成為近年來(lái)P波離散度研究的新熱點(diǎn)。

1 PWD的概念

P波離散度是指同步記錄的12導(dǎo)聯(lián)心電圖中，不同導(dǎo)聯(lián)中測(cè)定的P波最大時(shí)限（Pmax）與P波最短時(shí)限（Pmin）間的差值[2]，是體表心電圖預(yù)測(cè)房顫的一個(gè)新指標(biāo)。王成等[3]通過(guò)2078例健康國(guó)人研究顯示健康國(guó)人各年齡Pmax為96～120ms，PWD為8～50ms，PWD與心率、年齡及性別無(wú)明顯相關(guān)性。郭繼鴻[2]指出最大P波時(shí)限延長(zhǎng)是房?jī)?nèi)或房間傳導(dǎo)延緩的標(biāo)志，而PWD是心房?jī)?nèi)存在部位依從性非均質(zhì)電活動(dòng)的標(biāo)志，是引起房顫的重要的電生理學(xué)基礎(chǔ)。

2 PWD的形成機(jī)制

目前房顫發(fā)生機(jī)制的主導(dǎo)理論是多子波機(jī)制。多子波學(xué)說(shuō)由Moe最早提出，其認(rèn)為房?jī)?nèi)存在的主導(dǎo)環(huán)折返能引發(fā)隨機(jī)的多子波微折返，各自獨(dú)立的房顫子波折返的出口、入口，折返方向，波長(zhǎng)等各自不同而混亂存在。房顫波的波鋒、波尾相互碰撞、相互引發(fā)或湮滅而造成房顫子波的碎裂或產(chǎn)生新的子波，房顫時(shí)的子波數(shù)量取決于心房不同部位的不應(yīng)期，激動(dòng)的傳導(dǎo)速度等[4]。不同導(dǎo)聯(lián)的P波時(shí)限反應(yīng)心房不同局部的激動(dòng)時(shí)間。在病理因素的作用下，心房肌內(nèi)電活動(dòng)的非均質(zhì)性的程度加重，使心房的除極復(fù)極的速度不僅減慢，而且不同心房部位間的自律性和興奮性的差別加大，使不同部位心房電活動(dòng)的空間向量及彌散度出現(xiàn)顯著差異，這些差異反應(yīng)到12導(dǎo)聯(lián)心電圖上，形成了不同導(dǎo)聯(lián)P波持續(xù)時(shí)間較大的差異，造成了PWD加大，是形成PWD的電生理學(xué)機(jī)制[2]。

3 PWD的測(cè)量方法

PWD的測(cè)量方法主要有手工測(cè)量法和計(jì)算機(jī)測(cè)量法兩種，計(jì)算機(jī)測(cè)量法測(cè)量精確，但應(yīng)用較少，目前仍以手工測(cè)量法為主。被檢測(cè)者于心電圖測(cè)量時(shí)取仰臥位，處于安靜狀態(tài)下，呼吸、心率與平素接近，避免受自主神經(jīng)活動(dòng)的影響，心電圖的體表導(dǎo)聯(lián)應(yīng)擦拭干凈減少肌電干擾和偽差；心電圖描記時(shí)需12導(dǎo)聯(lián)心電圖同步記錄，紙速25或50mm/s，可適當(dāng)提高心電圖增益；心電圖描記后，選取基線平穩(wěn)圖形清晰的心動(dòng)周期進(jìn)行測(cè)量。有研究顯示[3]Pmax出現(xiàn)率在II導(dǎo)聯(lián)占77.04%，V5導(dǎo)聯(lián)占14.39%，Pmin出現(xiàn)率在V1聯(lián)導(dǎo)聯(lián)占74.69%，V2導(dǎo)聯(lián)占7.84%。P波測(cè)量起點(diǎn)為P波起點(diǎn)與等電位線交點(diǎn)，P波測(cè)量終點(diǎn)為P波終點(diǎn)與等電位線交點(diǎn)。12導(dǎo)聯(lián)P波時(shí)限測(cè)量后，可找出最大P波時(shí)限及最小P波時(shí)限，二者差值為PWD。

4 PWD與甲亢治療

目前在臨床上，治療甲亢的方法有抗甲狀腺藥、放射性碘治療及手術(shù)治療。在美國(guó)，自1942年Hertz等在美國(guó)馬薩諸塞州總醫(yī)院開(kāi)創(chuàng)性地應(yīng)用131I治療Graves甲亢以來(lái)，認(rèn)為同位素碘[131I]治療的療效可靠、療程較短，多首選該療法，而在歐洲、日本、中國(guó)等其他國(guó)家及地區(qū)，大多數(shù)仍首選抗甲狀腺藥治療。抗甲狀腺藥常用的有硫脲類、碘和碘化物和β受體阻斷藥等三類。碘及碘化物方面，大劑量的碘具有抗甲狀腺作用，主要用于治療甲狀腺危象和甲亢術(shù)前準(zhǔn)備，不能單獨(dú)用于甲亢內(nèi)科治療。硫脲類和β受體阻斷藥是目前治療甲亢最常用的抗甲狀腺藥。

4.1 硫脲類抗甲狀腺藥對(duì)甲亢患者PWD的影響

硫脲類有硫氧嘧啶類（甲硫氧嘧啶和丙硫氧嘧啶）以及咪唑類（甲巰咪唑和卡比馬唑）。藥理作用包括：①抑制甲狀腺激素的合成，通過(guò)抑制甲狀腺過(guò)氧化物酶（其本身作為過(guò)氧化物酶的底物而被氧化），進(jìn)而抑制酪氨酸的碘化及耦聯(lián)。對(duì)已合成的甲狀腺激素?zé)o效，故改善癥狀常需2～3周，恢復(fù)基礎(chǔ)代謝率需1～2個(gè)月；②抑制外周組織的甲狀腺素（T4）轉(zhuǎn)化為生物活性較強(qiáng)的三碘甲狀腺原氨酸（T3）；③降低血循環(huán)中甲狀腺刺激性免疫球蛋白。④具有一定的免疫抑制作用，可直接抑制免疫反應(yīng)，減少甲狀腺特異性抗原的釋放，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞Fas配體的表達(dá)，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，降低促甲狀腺激素受體抗體水平和黏附分子水平[10]。有研究表明[11]他巴唑短期治療能顯著改善甲亢患者的PWD和Pmax，經(jīng)丙硫氧嘧啶治療甲狀腺功能正常后患者的PWD和Pmax較治療前明顯改善[12]。丙硫氧嘧啶和他巴唑都能降低Pmax和PWD，但兩種藥物的作用無(wú)明顯差異，因此，我們可以得出結(jié)論，心房傳導(dǎo)功能的改善并不取決于硫脲類抗甲狀腺藥的種類，而是體內(nèi)甲狀腺素恢復(fù)正常的結(jié)果[13]。硫脲類藥物的治療期分為初治期、減量期、維持期三個(gè)階段，療程國(guó)際上尚無(wú)一致共識(shí)，約為一年到一年半，較長(zhǎng)的療程導(dǎo)致甲亢患者的甲狀腺素水平不能短期內(nèi)恢復(fù)正常，從而甲亢患者的PWD和Pmax不能在短期內(nèi)得到改善，這可能是部分甲亢患者在硫脲類藥物治療期間仍然會(huì)發(fā)生房顫的原因。

4.2 β受體阻斷藥與PWD的相關(guān)研究

β受體阻斷藥是治療甲亢最常用的抗甲狀腺藥之一，其中普萘洛爾在甲亢治療中的應(yīng)用最為廣泛，目前β受體阻斷藥主要用于甲亢的對(duì)癥治療，用于甲狀腺功能亢進(jìn)及甲狀腺危象時(shí)的激動(dòng)不安、心動(dòng)過(guò)速和心律失常等 。β受體阻滯藥是一類能選擇地與β受體結(jié)合，從而拮抗β受體效應(yīng)的藥物。根據(jù)其對(duì)β1和β2受體選擇性的不同，可將其分為非選擇性β1、β2受體阻滯藥和β1受體阻滯藥兩類。按照有無(wú)內(nèi)在擬交感活性，可將其分為有內(nèi)在擬交感活性和無(wú)內(nèi)在擬交感活性藥物兩類。PWD在冠心病中增加，可以作為預(yù)測(cè)房顫的獨(dú)立標(biāo)志，預(yù)測(cè)房顫的復(fù)發(fā)率[2]，長(zhǎng)期應(yīng)用β-受體阻滯劑可改善心臟自主神經(jīng)張力，降低冠心病患者的PWD及Pmax，有助于減少房顫的復(fù)發(fā)，從而減少房顫造成的冠心病致死及致殘[14]。有研究顯示[15]慢性心力衰竭伴陣發(fā)性房顫患者Pmax、PWD下降、房顫發(fā)作次數(shù)的減少主要是β-受體阻滯劑的作用。由于β-受體阻滯劑在治療冠心病、心衰以及高血壓合并房顫[16]方面的諸多益處，均能改善患者的PWD及Pmax，近年來(lái)β-受體阻滯劑對(duì)甲亢及甲亢合并房顫患者PWD的影響正受到越來(lái)越多的關(guān)注。JosephG.Murphy[17]認(rèn)為，β受體阻滯藥特別適用于甲亢、慢性心力衰竭和手術(shù)后的房顫。AFFIRM試驗(yàn)也進(jìn)一步表明，靜脈用β受體阻滯藥是控制房顫最有效的藥物[18]。靜推美托洛爾治療甲亢伴快速型房顫，不僅能迅速控制心室率，而且有部分患者能直接復(fù)律（復(fù)律患者未發(fā)生栓塞）[19]。硫脲類抗甲狀腺藥抑制甲狀腺激素的合成，通過(guò)抑制甲狀腺過(guò)氧化物酶，進(jìn)而抑制酪氨酸的碘化及耦聯(lián)，對(duì)已合成的甲狀腺激素?zé)o效，故改善癥狀常需2～3周，恢復(fù)基礎(chǔ)代謝率需1～2個(gè)月，由此推斷對(duì)于硫脲類和β受體阻斷藥合用的甲亢患者，在治療的初期約2～3周內(nèi)，甲亢心臟癥狀的改善主要是β受體阻斷藥的作用，由于甲亢患者PWD明顯高于非甲亢患者[7]，β受體阻斷藥在2～3周內(nèi)對(duì)甲亢患者PWD是否有明顯的改善作用，對(duì)于甲亢治療初期房顫的預(yù)防就顯得至關(guān)重要。甲亢的治療期較長(zhǎng)，長(zhǎng)期服用β受體阻斷藥對(duì)甲亢及甲亢合并房顫患者PWD的影響如何，是否可以明顯預(yù)防及治療甲亢合并的房顫，目前還需進(jìn)一步的研究。

普萘洛爾：普萘洛爾是甲亢內(nèi)科治療的常用β 受體阻滯藥，是一種非選擇性的無(wú)內(nèi)在擬交感活性的β 受體阻滯藥。甲狀腺功能狀態(tài)與激素水平變化有關(guān)，尤以T3改變最為敏感，因?yàn)榧谞钕偌に刂饕ㄟ^(guò)T3受體（T3R）發(fā)揮作用，普萘洛爾可以顯著降低甲亢患者的T3濃度，這是眾所周知的這種藥物的一個(gè)效果；甲亢可以深刻改變自主神經(jīng)系統(tǒng)的平衡，致使交感神經(jīng)活性增強(qiáng)，而普萘洛爾可以改善甲亢引起的心動(dòng)過(guò)速、多汗、腹瀉等交感神經(jīng)興奮的癥狀;普萘洛爾還可以糾正甲亢患者的負(fù)氮平衡，使其體重增加[20]；因此，普萘洛爾成為甲亢治療的常用藥物。可以推斷，普萘洛爾與其他β 受體阻滯藥一樣對(duì)房顫患者的PWD具有改善作用，由于普萘洛爾是一種非選擇性的β 受體阻滯藥，它對(duì)甲亢患者的PWD有何影響，與其他高選擇性的β 受體阻滯藥對(duì)甲亢患者PWD的影響有何不同，與抗甲狀腺素藥對(duì)甲亢患者PWD的影響是否存在明顯差異，目前還未見(jiàn)相關(guān)資料，相關(guān)的臨床研究將有助于預(yù)防甲亢房顫的發(fā)生以及甲亢房顫的治療中對(duì)于β 受體阻滯藥的合理選用，隨著未來(lái)研究的進(jìn)展，普萘洛爾在甲亢治療中常用藥的地位也可能受到其他β 受體阻滯藥的挑戰(zhàn)。

5 結(jié) 語(yǔ)

目前國(guó)內(nèi)外較多報(bào)道PWD是陣發(fā)性房顫的預(yù)測(cè)因子，PWD增大與發(fā)生陣發(fā)性房顫密切相關(guān)，抗甲狀腺素藥對(duì)PWD影響的研究較多，其主要是通過(guò)降低甲狀腺素而實(shí)現(xiàn)PWD的改善。β受體阻滯藥既是一種降壓藥又是一類抗心律失常藥，是甲亢對(duì)癥治療的常用藥物。β受體阻滯藥作用于甲亢病人對(duì)PWD有何影響，與抗甲狀腺素藥對(duì)甲亢患者PWD的影響是否存在明顯差異，治療甲亢并發(fā)房顫如何選擇合適的β受體阻滯藥及療程，目前還未見(jiàn)相關(guān)研究資料，本文可為同行在相關(guān)課題方面提供一些新的思路和研究方向。

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