胰高血糖素樣肽－1類似物的研究進展

李 威，耿海明，楊 波

(武漢遠大醫藥＜中國＞有限公司，湖北 武漢 430035)

糖尿病是一種常見的內分泌疾病，以2型糖尿病居多。長期以來，人們主要通過注射胰島素以及口服降糖藥來控制血糖。目前臨床上用于治療2型糖尿病的常規藥物種類很多，如二甲雙胍、阿卡波糖、格列吡嗪、瑞格列奈等[1]，此外還有中藥降糖藥如消渴丸、金芪降糖片等。這些藥物副作用均較大，還易導致低血糖，引發高胰島素血癥，且有使體重增加的傾向，并伴有惡心、嘔吐、消化不良、肝功能損害、皮疹等不良反應。糖尿病已嚴重影響人類健康，每年約有10%的2型糖尿病患者因治療失效而病情加劇。另外一些新型的抗糖尿病藥物研發上市以及退市成為焦點。如葛蘭素史克公司研制的羅格列酮(文迪雅)曾是“重磅炸彈”藥物，曾給該公司帶來豐厚利潤。但2007年《新英格蘭醫學雜志》報道羅格列酮可能升高患者心肌梗死和心源性死亡的危險[2]。2010年9月歐盟宣布羅格列酮以及所有含羅格列酮的復方制劑從歐洲退市，美國食品和藥物管理局(FDA)和中國國家食品藥品監督管理局(SFDA)也發文嚴格限制羅格列酮的應用。隨著對糖尿病基礎理論研究的深入以及現有的治療方法存在不同的缺陷和弊端，新的藥物作用靶點正在不斷開發。胰高血糖素樣肽－1(glucagon－like peptide 1，GLP－1)類似物是一種腸促胰島素(incretin)，不僅有葡萄糖濃度依賴性促進胰島素分泌作用，同時還有保護胰島β細胞、減慢胃排空、抑制食欲的作用[3]，近年來已成為糖尿病治療領域的研究熱點，并有艾塞那肽、利拉魯肽等藥被美國食品和藥物管理局批準上市。筆者主要對GLP－1類似物及其臨床研究應用作一綜述。

1 治療藥物

1.1 艾塞那肽(exenatide，百泌達Byetta)

美國Amylin制藥公司以及美國禮來公司的艾塞那肽是2005年4月28日被美國食品和藥物管理局批準上市的第1個GLP－1類似物，2006年銷量即達到4.3億美元。使用該藥不會引起低血糖且有助于降低體重，對糖尿病并發癥有一定的防治作用。但2007年美國食品和藥物管理局預警該藥可能導致急性胰腺炎[4]，還具有原先治療所沒有的副作用如惡心、嘔吐和感染，并且價格昂貴。禮來公司艾塞那肽注射液于2009年5月8日在中國獲批上市，這是第1個在中國上市的GLP－1類似物。而且，美國禮來公司已經向國家食品藥品監督管理局提交了“艾塞那肽長效緩釋制劑”的臨床研究申請，并已于2009年6月獲批復。艾塞那肽仿制藥國內已有5家研發機構向國家食品藥品監督管理局提交了臨床研究申請，其中長春高新、江蘇豪森已獲批。

1.2 利拉魯肽(liraglutide，商品名Victoza)

2010年1月25日，美國食品和藥物管理局批準丹麥諾和諾德制藥公司的GLP－1類似物利拉魯肽注射劑用于部分成年患者2型糖尿病的治療。利拉魯肽1次/d，可單獨使用作為二線治療藥，也可以和其他糖尿病口服藥聯用。Victoza能在患者進食后促使其胰腺分泌更多胰島素，適用于進行適當飲食控制和運動的患者，但不推薦單獨用于糖尿病的初期治療。Victoza最常見的不良反應包括頭痛、惡心和腹瀉，其他不良反應包括蕁麻疹等過敏樣反應[5]。臨床前試驗結果顯示，Victoza可導致實驗鼠出現甲狀腺C細胞腫瘤，但用藥患者未出現甲狀腺髓樣癌(MTC)的相關病例，但美國食品和藥物管理局仍要求Victoza在標簽上附加腫瘤風險的警示。利拉魯肽原料及注射液在中國國家食品藥品監督管理局的注冊申報處于在審評階段，預計將在未來的1～2年內上市。

1.3 阿必魯泰(albiglutide，Syncria)

葛蘭素史克公司的GLP－1類似物阿必魯泰是人白蛋白和改良的GLP－l肽基因融合生成的，設計成在全身起作用，幫助維持正常的血糖水平和控制食欲，用于2型糖尿病的治療，目前處于Ⅲ期臨床試驗階段[6]。其主要不良反應是頭痛，此外尚有便秘、腸胃脹氣和惡心。

1.4 其他藥物

國內江蘇豪森藥業有限公司研制的GLP－1類似物聚乙二醇洛塞那肽原料及注射液(化藥1.1類)已于2007年向國家食品藥品監督管理局提交了臨床研究申請，目前處于在審評階段。法國Aventis公司和丹麥Zealand公司合作研究的GLP－1類似物ZP10(AVE0010)有望用于治療不能充分控制的2型糖尿病，目前處于Ⅲ期臨床試驗階段[7]。加拿大Conjuchem公司研發的PCDAC為Exendin－4結合重組人白蛋白的修飾體，半衰期(t1/2)為168 h，適應證為2型糖尿病，目前處于Ⅱ期臨床試驗階段。而羅氏公司研發的他司魯泰(taspoglutide)Ⅲ期臨床試驗中由于副作用而遭遇研發失敗[8]。

2 臨床研究應用

2.1 血糖濃度依賴性的降血糖作用

目前，眾多臨床研究結果均支持艾塞那肽可以血糖依賴性降糖。在包括跨越20多個國家的72項臨床試驗研究中，大多臨床結果顯示艾塞那肽有助于改善患者長期空腹和餐后血糖、糖化血紅蛋白(HbA1C)，此外還有繼發性的體重減輕。2007年美國內分泌大會上，禮來公司報道，艾塞那肽可作為甘精胰島素的替代藥物用于治療已接受單一口服降糖藥物治療的2型糖尿病[9]。艾塞那肽早晚餐后注射 0.1 μg/kg，共 5 d，明顯降低餐后血糖。利拉魯肽降糖作用呈劑量依賴性:0.1 mg/d，HbA1C下降0.79%;0.3 mg/d，HbA1C下降 1.22%;0.6 mg/d，HbA1C下降 1.64%;0.9 mg/d，HbA1C下降 1.85%，其中 0.9 mg 組 HbA1C低于 7.0%達75%，HbA1C低于6.5%達57%[10]。40多個國家進行的5項隨機對照、雙盲臨床試驗(LEAD，liraglutide Effect and action in diabetes)，納入3 800例2型糖尿病患者，為期52周，研究顯示，利拉魯肽長期降糖較格列美脲效果更好，治療3月患者HbA1C降幅更大，且平穩到研究結束;血糖達標(HbA1C低于7.0%或HbA1C低于6.5%)者顯著增多，低血糖事件發生率顯著降低[11]。

2.2 提高胰島素敏感性，改善胰島β細胞功能

艾塞那肽激發2型糖尿病患者葡萄糖刺激后的第一和第二時相胰島素分泌，促進胰島β細胞增殖以及胰島再生，降血糖作用具有可調節性，不會造成人體低血糖[12]。利拉魯肽治療組患者β細胞最大分泌容量明顯增加，第一時相胰島素分泌增加[13]。10例2型糖尿病患者3 h內血糖水平由5 mmol/L上升至12 mmol/L，分別皮下注射單劑量利拉魯肽7.5 μg/kg或安慰劑，結果顯示，各組隨血糖水平升高，胰島素分泌率持續增加。

2.3 減輕體重，控制飲食

艾塞那肽能通過減緩胃腸道蠕動，使食物吸收減慢，降低餐后血糖;并且增加飽足感，使食欲下降，減輕體重[14]。Seino等[10]研究中，患者單獨接受利拉魯肽，在降低血糖的同時，患者體重未增加。在第68屆美國糖尿病協會(ADA)科學會議上，有研究結果顯示，1.2 mg/d和1.8 mg/d利拉魯肽組平均體重分別顯著下降2.05 kg 和 2.45 kg，而格列美脲組平均體重增加 1.12 kg。

2.4 聯合治療作用

在3項隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗中，共對1 447例應用最大劑量的二甲雙胍或(和)磺酰脲類降糖藥后仍不能有效控制的2型糖尿病患者，給予艾塞那肽聯合治療，患者分別接受低劑量或高劑量的艾塞那肽(5或10 mg)或安慰劑治療30周，2次/d，皮下注射。艾塞那肽高、低劑量治療的患者30周時與基線相比 HbA1C分別下降(0.77 ±0.08)%和(0.55 ±0.07)%，而安慰劑組HbA1C則升高(0.23±0.07)%。兩組艾塞那肽治療的患者在30周時體重明顯減輕[9]。利拉魯肽聯合二甲雙胍治療，HbA1C下降幅度較單用利拉魯肽或單用二甲雙胍更顯著，體重下降2.9 kg[15]。一項為期16周的隨機、雙盲、雙模擬、主動控制試驗中，針對中國、韓國和印度等亞洲人口，應用利拉魯肽、格列美脲以及聯合二甲雙胍治療對2型糖尿病的有效性和安全性進行了評估和比較。研究結果顯示，應用后HbA1C顯著下降，應用利拉魯肽1.2 mg和1.8 mg治療與格列美脲無顯著差異(HbA1C減少依次為1.36%，1.45% ，1.39%);應用利拉魯肽治療，體重降低 1.8 ～2.4 kg，而應用格列美脲體重增加0.1 kg[16]。

2.5 其他作用

其他作用如降低血壓，減少糖尿病心血管并發癥。68屆ADA會議報道，1.2 mg/d和1.8 mg/d利拉魯肽組收縮壓顯著降低2.12 mm Hg 和 3.63 mm Hg，格列美脲組則僅降低 0.69 mm Hg。

3 結語

隨著人們對GLP－1類似物及其治療藥物的進一步認識及研究深入，將有望開發出更多治療糖尿病的新型藥物應用于臨床，造福于廣大患者。

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