阿德福韋酯聯合中藥扶正清肝解毒湯治療慢性乙型肝炎73例臨床觀察

葉建明 胡啟興 翟強渠 王 輝 王德耿

江蘇省漣水縣人民醫院感染科肝病康復中心，江蘇淮安 223400

該院從2008年7月成立肝病康復中心起，堅持中西醫結合，在《慢性乙型肝炎防治指南》（以下簡稱指南）的指導下，臨床積極開展應用核苷（酸）類似物阿德福韋酯聯合中藥扶正清肝解毒湯治療慢性乙型肝炎73例，通過2008年7月—2011年8月期間的臨床隨訪觀察經定期全面檢測評價，并獲得較好的應答療效，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

對象系按照2000年9月（西安）中華醫學會聯合修訂《病毒性肝炎防治方案》慢性乙型肝炎診斷標準[1]，先后從門診感染科、肝病康復門診和感染科住院病人中選擇慢性乙型肝炎73例，其中男57例、女16例，年齡15~60歲，平均30.8歲；病史短的7個月，長的10年，年均3.1年，按肝功能損害不同程序分為輕度30例、中度39例、重度4例。慢性乙型肝炎73例，始治前的檢查情況：血清生化學總膽紅素≥34.2 ug8例、ALT≥2~5 VLN 56例、≥6~10 VLN 11例、≥10 VLN 6例；血清HBV-M、HBSAg及抗HBC均為陽性 （其中HBeAg陽性一大三陽60例；HBeAg陰性、抗HBe陽性一小三陽13例）；血清HBV DNA≥105~109拷貝/mL，平均≥106.2拷貝/mL；綜合分析肝功能代償狀態良好，并排除其它病毒性肝炎的重疊感染。在73例慢性乙型肝炎病人中，始服阿德福韋酯初治的48例，其余25例系始服拉主夫定后發生耐藥、變異而改阿德福韋酯復治的占34.25%。

1.2 治療方法

阿德福韋酯10 mg，口服，1次/d，療程 52~130周，在服阿德福韋酯基礎上，同時聯合服用自擬扶正清肝解毒湯：黃芪15~20 g、靈芝 10 g、刺五加 10 g、女貞子 15 g、枸杞子 10~15 g、丹參15 g、黃芩 6~8 g、金銀花 10~15 g、虎仗 10~15 g、浦公英 15~25 g、連翹 15~20 g、絞股蘭 15~20 g、珍珠草 20~20 g、甘草 6 g，旨在“益氣扶正”、“扶正固本”、“清利 （肝膽）濕熱”、“活血 （養肝解毒）”，并結合臨床辯證和微觀辨治加減（略）；1劑/d、三煎（每煎30 min），3次/d，飯前服，一般2~3個月病情好轉穩定可停服，對個別病例機體免疫狀態欠佳者可適當延長。

1.3 觀察項目

主要觀察治療前后血清生化學總膽紅素、ALT異常、復常及HBV-M、HBeAg陰轉、血清轉換率和血清HBV DNA陰轉率以及耐藥、變異等不良反應。

1.4 療效（應答）標準

單項應答：①病毒學應答：指血清HBV DNA檢測不到（PCR法）或低于檢測下限；②血清學應答：指血清HBeAg轉陰或HBeAg血清學轉換；③生化學應答：指血清ALT和AST恢復正常[2]。

聯合應答：完全應答：HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復正常，HBV DNA檢測不到（PCR）檢測下限HBeAg血清轉換；HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，治療后 ALT恢復正常，HBV DNA檢測不出（PRC法）或檢測下限[2]。

2 結果

應用阿德福韋酯聯合中藥扶正清肝解毒湯治療52~130周，經全面檢測進行綜合分析評價其應答療效：①HBeAg陽性大三陽組血清 HBV DNA≤103拷貝/mL(PCR 法)（48/60）82.19%、HBeAg轉陰/抗HBe陽性（24/60）復常率 96.66%、三項聯合應答率40%。②HBeAg陰性、抗HBe陽性，小三陽組 13例，血清HBV DNA≤103拷貝/mL(PCR法)（12/13）92.3%血清學 ALT異常（12/13）復常率92.3%，2項完全應答率92.3%;在始服阿德福韋酯初治的48例病人中，在治程12~14個月發生耐藥者3例，其耐藥率為6.25%。另在同期入選始服拉米夫定發生耐藥變異、改用阿德福韋酯治療的25例病人中，有7例血清學HBV DNA定量下降至≤103拷貝/ML（PCR法），HBeAg轉陰、血清學轉換、血清ALT復常，符合3項完全應答率28%；但其中有5例對阿德福韋酯又發生耐藥，再次復治耐藥率為20%。

至療程結果經全面檢測符合聯合及停藥要求標準者，給予停藥9例，其中3例已逾7個月~1年以上，經近期臨床隨訪檢測，無異常變化，可屬于持久應答。

3 討論

目前臨床應用的阿德福韋酯是阿德福韋酯的前體，在體內水解為阿德福韋發揮抗病毒作用。阿德福韋酯是5-單磷酸脫氧阿糖腺苷的無環類似物。臨床試驗表明：可明顯抑制HBV DNA復制。對臨床應用《指南》沒有明確的推薦意見，但國內許多專家贊同聯合拉米夫定治療慢性乙型肝炎可減少相互耐藥的發生?，F在總結自身經驗的基礎上，堅持中西結合在始服阿德福韋酯的同時，給予聯合服用自擬扶正清肝解毒湯（黃芪、靈芝、刺五加、女貞子、枸杞子、丹參、黃芩、雙花、虎杖、浦公英、連翹、絞股蘭、葉下珠、甘草），其主要功用在于“益氣扶正”、“扶正祛邪”、調節免疫、促進提高機體的免疫狀態和抗炎保肝、改善肝功能；通過52~130周的臨床治療觀察，經全面檢測綜合分析評價療效，欣然獲得較好的應答療效，其血清學HBV DNA≤103拷貝/mL（PCR）82.9%及HBeAg轉陰血清轉換率40%，均高于國內文獻報告、單用阿德福韋酯的應答療效水平。但深感不足的是，該研究沒有設計臨床隨機對照組的對比研究。

對機體的免疫狀態與臨床應答療效的相關因素；《指南》十三[2]對拉米夫定治療有關HBeAg血清轉換率隨治療時間延長而提高的論述，治療前ALT水平越高者，一般HBeAg血清學轉換率也越高，不過臨床實踐證明：阿德福韋酯的療效應答機制也是同樣的。同時學習回顧2003年拉米夫定臨床應用專家共識[3]，抗病毒治療的療效受多種因素影響，其中機體的免疫狀態是重要因素之一，ALT水平高低是反映機體免疫狀態的重要標志，一般來講，治療前水平越高者，對抗病毒的應答越高，現在入選病例時，特別注意ALT基線水平的問題，也就是抓住最佳的治療時機，該研究73例慢性乙肝患者，其ALT的基線水平在≥2VLN—5VLN者57例，≥6VLN—10VLN 11例，≥10VLN以上的 6例，其治療結果：血清HBV DNA檢測下降率至<103拷貝／mL占82.9%，HBeAg血清轉換率40%的較好應答水平。這與ALT基線水平的較高呈重要相關。

關于阿德福韋酯治療慢性肝炎的療程和發生耐藥的問題，《指南》里要求療程至少1年，無固定療程，在未實現三項聯合應答前需長期服用，阿德福韋酯發生耐藥較晚，一般發生在療程1年以上，當發現耐藥時應繼續使用阿德福韋酯并加用拉米夫定同服3個月后，再改用單用拉米夫定更好，國內有些專家建議阿德福韋酯聯合拉米夫定治療慢性肝炎可減少耐藥的發生。該文 1例HBeAg陽性、HBV DNA 109拷貝，患者經阿德福韋酯治療14個月發生耐藥失敗，發生耐藥后及時加用拉米夫定6個月后停用阿德福韋酯改單服拉米夫定，經過88周的治療經復查檢測HBV DNA下降103拷貝，HBeAg血清轉換、ALT正常，獲得三項聯合應答。由此充分說明發生耐藥時，要及時采取對策和提高病人的依從性，堅持長期服藥，定期隨訪檢測，才能取得最佳療效的必要性和重要性。

對實現抗病毒治療的最佳應答目標和最終停藥：《指南》對核苷（酸）類藥物治療慢性乙型肝炎也制定了停藥標準[2]，在完成1年療程時HBV DNA檢測不出（PCR法）或低于<103拷貝/mL,ALT復常，HBeAg轉陰，但未出現抗HBeAg陽性者，建議再繼續用藥。直至HBeAg血清轉換，經檢測2次，（每次至少間隔6個月，仍保持不變者可以停藥），大三陽患者，在治療1年后，只要實現了雙達標，在鞏固治療1年，就有望最終停藥。所謂“雙達標是指乙肝病毒DNA呈陰性，同時HBeAg也出現血清轉換”。一旦達到了這個目標，停藥后病情反復機率很低。

[1]中華醫學會傳染病與寄生蟲病分會肝病學分會.病毒型肝炎防治方案[J].中華肝病雜志,2000（6）:324-329.

[2]中華醫學會肝病分會,中華醫學會感染病學會.慢性乙型肝炎防治指南[M].北京：中華醫學會，2008：883-887.

[3]拉米夫定臨床應用專家組.2003年拉米夫定臨床應用專家共識[J].中華肝病雜志，2003（8）：497－499.