阿德福韋酯聯(lián)合中藥扶正清肝解毒湯治療慢性乙型肝炎73例臨床觀察

葉建明 胡啟興 翟強(qiáng)渠 王 輝 王德耿

江蘇省漣水縣人民醫(yī)院感染科肝病康復(fù)中心，江蘇淮安 223400

該院從2008年7月成立肝病康復(fù)中心起，堅(jiān)持中西醫(yī)結(jié)合，在《慢性乙型肝炎防治指南》（以下簡(jiǎn)稱指南）的指導(dǎo)下，臨床積極開(kāi)展應(yīng)用核苷（酸）類似物阿德福韋酯聯(lián)合中藥扶正清肝解毒湯治療慢性乙型肝炎73例，通過(guò)2008年7月—2011年8月期間的臨床隨訪觀察經(jīng)定期全面檢測(cè)評(píng)價(jià)，并獲得較好的應(yīng)答療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

對(duì)象系按照2000年9月（西安）中華醫(yī)學(xué)會(huì)聯(lián)合修訂《病毒性肝炎防治方案》慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，先后從門(mén)診感染科、肝病康復(fù)門(mén)診和感染科住院病人中選擇慢性乙型肝炎73例，其中男57例、女16例，年齡15~60歲，平均30.8歲；病史短的7個(gè)月，長(zhǎng)的10年，年均3.1年，按肝功能損害不同程序分為輕度30例、中度39例、重度4例。慢性乙型肝炎73例，始治前的檢查情況：血清生化學(xué)總膽紅素≥34.2 ug8例、ALT≥2~5 VLN 56例、≥6~10 VLN 11例、≥10 VLN 6例；血清HBV-M、HBSAg及抗HBC均為陽(yáng)性 （其中HBeAg陽(yáng)性一大三陽(yáng)60例；HBeAg陰性、抗HBe陽(yáng)性一小三陽(yáng)13例）；血清HBV DNA≥105~109拷貝/mL，平均≥106.2拷貝/mL；綜合分析肝功能代償狀態(tài)良好，并排除其它病毒性肝炎的重疊感染。在73例慢性乙型肝炎病人中，始服阿德福韋酯初治的48例，其余25例系始服拉主夫定后發(fā)生耐藥、變異而改阿德福韋酯復(fù)治的占34.25%。

1.2 治療方法

阿德福韋酯10 mg，口服，1次/d，療程 52~130周，在服阿德福韋酯基礎(chǔ)上，同時(shí)聯(lián)合服用自擬扶正清肝解毒湯：黃芪15~20 g、靈芝 10 g、刺五加 10 g、女貞子 15 g、枸杞子 10~15 g、丹參15 g、黃芩 6~8 g、金銀花 10~15 g、虎仗 10~15 g、浦公英 15~25 g、連翹 15~20 g、絞股蘭 15~20 g、珍珠草 20~20 g、甘草 6 g，旨在“益氣扶正”、“扶正固本”、“清利 （肝膽）濕熱”、“活血 （養(yǎng)肝解毒）”，并結(jié)合臨床辯證和微觀辨治加減（略）；1劑/d、三煎（每煎30 min），3次/d，飯前服，一般2~3個(gè)月病情好轉(zhuǎn)穩(wěn)定可停服，對(duì)個(gè)別病例機(jī)體免疫狀態(tài)欠佳者可適當(dāng)延長(zhǎng)。

1.3 觀察項(xiàng)目

主要觀察治療前后血清生化學(xué)總膽紅素、ALT異常、復(fù)常及HBV-M、HBeAg陰轉(zhuǎn)、血清轉(zhuǎn)換率和血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)率以及耐藥、變異等不良反應(yīng)。

1.4 療效（應(yīng)答）標(biāo)準(zhǔn)

單項(xiàng)應(yīng)答：①病毒學(xué)應(yīng)答：指血清HBV DNA檢測(cè)不到（PCR法）或低于檢測(cè)下限；②血清學(xué)應(yīng)答：指血清HBeAg轉(zhuǎn)陰或HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；③生化學(xué)應(yīng)答：指血清ALT和AST恢復(fù)正常[2]。

聯(lián)合應(yīng)答：完全應(yīng)答：HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復(fù)正常，HBV DNA檢測(cè)不到（PCR）檢測(cè)下限HBeAg血清轉(zhuǎn)換；HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，治療后 ALT恢復(fù)正常，HBV DNA檢測(cè)不出（PRC法）或檢測(cè)下限[2]。

2 結(jié)果

應(yīng)用阿德福韋酯聯(lián)合中藥扶正清肝解毒湯治療52~130周，經(jīng)全面檢測(cè)進(jìn)行綜合分析評(píng)價(jià)其應(yīng)答療效：①HBeAg陽(yáng)性大三陽(yáng)組血清 HBV DNA≤103拷貝/mL(PCR 法)（48/60）82.19%、HBeAg轉(zhuǎn)陰/抗HBe陽(yáng)性（24/60）復(fù)常率 96.66%、三項(xiàng)聯(lián)合應(yīng)答率40%。②HBeAg陰性、抗HBe陽(yáng)性，小三陽(yáng)組 13例，血清HBV DNA≤103拷貝/mL(PCR法)（12/13）92.3%血清學(xué) ALT異常（12/13）復(fù)常率92.3%，2項(xiàng)完全應(yīng)答率92.3%;在始服阿德福韋酯初治的48例病人中，在治程12~14個(gè)月發(fā)生耐藥者3例，其耐藥率為6.25%。另在同期入選始服拉米夫定發(fā)生耐藥變異、改用阿德福韋酯治療的25例病人中，有7例血清學(xué)HBV DNA定量下降至≤103拷貝/ML（PCR法），HBeAg轉(zhuǎn)陰、血清學(xué)轉(zhuǎn)換、血清ALT復(fù)常，符合3項(xiàng)完全應(yīng)答率28%；但其中有5例對(duì)阿德福韋酯又發(fā)生耐藥，再次復(fù)治耐藥率為20%。

至療程結(jié)果經(jīng)全面檢測(cè)符合聯(lián)合及停藥要求標(biāo)準(zhǔn)者，給予停藥9例，其中3例已逾7個(gè)月~1年以上，經(jīng)近期臨床隨訪檢測(cè)，無(wú)異常變化，可屬于持久應(yīng)答。

3 討論

目前臨床應(yīng)用的阿德福韋酯是阿德福韋酯的前體，在體內(nèi)水解為阿德福韋發(fā)揮抗病毒作用。阿德福韋酯是5-單磷酸脫氧阿糖腺苷的無(wú)環(huán)類似物。臨床試驗(yàn)表明：可明顯抑制HBV DNA復(fù)制。對(duì)臨床應(yīng)用《指南》沒(méi)有明確的推薦意見(jiàn)，但國(guó)內(nèi)許多專家贊同聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎可減少相互耐藥的發(fā)生。現(xiàn)在總結(jié)自身經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，堅(jiān)持中西結(jié)合在始服阿德福韋酯的同時(shí)，給予聯(lián)合服用自擬扶正清肝解毒湯（黃芪、靈芝、刺五加、女貞子、枸杞子、丹參、黃芩、雙花、虎杖、浦公英、連翹、絞股蘭、葉下珠、甘草），其主要功用在于“益氣扶正”、“扶正祛邪”、調(diào)節(jié)免疫、促進(jìn)提高機(jī)體的免疫狀態(tài)和抗炎保肝、改善肝功能；通過(guò)52~130周的臨床治療觀察，經(jīng)全面檢測(cè)綜合分析評(píng)價(jià)療效，欣然獲得較好的應(yīng)答療效，其血清學(xué)HBV DNA≤103拷貝/mL（PCR）82.9%及HBeAg轉(zhuǎn)陰血清轉(zhuǎn)換率40%，均高于國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)告、單用阿德福韋酯的應(yīng)答療效水平。但深感不足的是，該研究沒(méi)有設(shè)計(jì)臨床隨機(jī)對(duì)照組的對(duì)比研究。

對(duì)機(jī)體的免疫狀態(tài)與臨床應(yīng)答療效的相關(guān)因素；《指南》十三[2]對(duì)拉米夫定治療有關(guān)HBeAg血清轉(zhuǎn)換率隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而提高的論述，治療前ALT水平越高者，一般HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率也越高，不過(guò)臨床實(shí)踐證明：阿德福韋酯的療效應(yīng)答機(jī)制也是同樣的。同時(shí)學(xué)習(xí)回顧2003年拉米夫定臨床應(yīng)用專家共識(shí)[3]，抗病毒治療的療效受多種因素影響，其中機(jī)體的免疫狀態(tài)是重要因素之一，ALT水平高低是反映機(jī)體免疫狀態(tài)的重要標(biāo)志，一般來(lái)講，治療前水平越高者，對(duì)抗病毒的應(yīng)答越高，現(xiàn)在入選病例時(shí)，特別注意ALT基線水平的問(wèn)題，也就是抓住最佳的治療時(shí)機(jī)，該研究73例慢性乙肝患者，其ALT的基線水平在≥2VLN—5VLN者57例，≥6VLN—10VLN 11例，≥10VLN以上的 6例，其治療結(jié)果：血清HBV DNA檢測(cè)下降率至<103拷貝／mL占82.9%，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率40%的較好應(yīng)答水平。這與ALT基線水平的較高呈重要相關(guān)。

關(guān)于阿德福韋酯治療慢性肝炎的療程和發(fā)生耐藥的問(wèn)題，《指南》里要求療程至少1年，無(wú)固定療程，在未實(shí)現(xiàn)三項(xiàng)聯(lián)合應(yīng)答前需長(zhǎng)期服用，阿德福韋酯發(fā)生耐藥較晚，一般發(fā)生在療程1年以上，當(dāng)發(fā)現(xiàn)耐藥時(shí)應(yīng)繼續(xù)使用阿德福韋酯并加用拉米夫定同服3個(gè)月后，再改用單用拉米夫定更好，國(guó)內(nèi)有些專家建議阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療慢性肝炎可減少耐藥的發(fā)生。該文 1例HBeAg陽(yáng)性、HBV DNA 109拷貝，患者經(jīng)阿德福韋酯治療14個(gè)月發(fā)生耐藥失敗，發(fā)生耐藥后及時(shí)加用拉米夫定6個(gè)月后停用阿德福韋酯改單服拉米夫定，經(jīng)過(guò)88周的治療經(jīng)復(fù)查檢測(cè)HBV DNA下降103拷貝，HBeAg血清轉(zhuǎn)換、ALT正常，獲得三項(xiàng)聯(lián)合應(yīng)答。由此充分說(shuō)明發(fā)生耐藥時(shí)，要及時(shí)采取對(duì)策和提高病人的依從性，堅(jiān)持長(zhǎng)期服藥，定期隨訪檢測(cè)，才能取得最佳療效的必要性和重要性。

對(duì)實(shí)現(xiàn)抗病毒治療的最佳應(yīng)答目標(biāo)和最終停藥：《指南》對(duì)核苷（酸）類藥物治療慢性乙型肝炎也制定了停藥標(biāo)準(zhǔn)[2]，在完成1年療程時(shí)HBV DNA檢測(cè)不出（PCR法）或低于<103拷貝/mL,ALT復(fù)常，HBeAg轉(zhuǎn)陰，但未出現(xiàn)抗HBeAg陽(yáng)性者，建議再繼續(xù)用藥。直至HBeAg血清轉(zhuǎn)換，經(jīng)檢測(cè)2次，（每次至少間隔6個(gè)月，仍保持不變者可以停藥），大三陽(yáng)患者，在治療1年后，只要實(shí)現(xiàn)了雙達(dá)標(biāo)，在鞏固治療1年，就有望最終停藥。所謂“雙達(dá)標(biāo)是指乙肝病毒DNA呈陰性，同時(shí)HBeAg也出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)換”。一旦達(dá)到了這個(gè)目標(biāo)，停藥后病情反復(fù)機(jī)率很低。

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲(chóng)病分會(huì)肝病學(xué)分會(huì).病毒型肝炎防治方案[J].中華肝病雜志,2000（6）:324-329.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)會(huì).慢性乙型肝炎防治指南[M].北京：中華醫(yī)學(xué)會(huì)，2008：883-887.

[3]拉米夫定臨床應(yīng)用專家組.2003年拉米夫定臨床應(yīng)用專家共識(shí)[J].中華肝病雜志，2003（8）：497－499.