纖溶酶原激活物抑制物與冠狀動脈粥樣硬化的相關性

文 章 吳 潔

南華大學附屬第一醫院心血管內科,湖南衡陽 421001

動脈粥樣硬化是動脈硬化中最常見的類型，其主要累及大中型的肌彈力型動脈，以主動脈、冠狀動脈及腦動脈最為多見，發生在冠狀動脈上的動脈粥樣硬化稱為冠狀動脈粥樣硬化。

冠狀動脈粥樣硬化被認為是多因素共同作用的結果，一種因素認為是中小型的損傷導致的平滑肌細胞增生和動脈粥樣硬化[1]；另一種因素認為是血栓纖維化或血栓形成后，在某些促凝的情況下導致斑塊破裂，引起動脈狹窄[2]。目前有研究證實[3]纖溶酶原激活物抑制物（PAI-1）可以抑制尿激酶型纖溶酶原激活物（uPA）和組織型纖溶酶原激活物 （tPA），成為纖溶系統的重要抑制因子，因此PAI-1與冠狀動脈粥樣硬化的相關性研究成為人們關注的焦點，現就兩者的相關性研究的進展情況進行綜述。

1 PAI-1的基本特性

PAI-1是一種單鏈糖蛋白，由379個氨基酸殘基組成。其基因位于人類7號染色體上大小為12.3 kb。以活性態、底物態和潛在活性態3種形態存在。潛在活性態是大多PAI-1的體內存在形態，PAI-1在體內分布廣泛，脾臟和肝臟中的PAI-1的含量最高，心臟和腦中PAI-1的含量較低，血漿中PAI-1的含量極少，只有3%～5%，由于PAI-1具有清晨活性最高，夜間活性最低的特點，因此有人認為心梗易在清晨發生可能與此有關[4]。

2 PAI-1生物學特性

凝血系統和纖溶系統的動態平衡是血液正常流動的關鍵，纖溶系統有纖溶酶、纖溶酶抑制物、PA、纖溶酶原和PAI等組成，而PAI-1是纖溶系統調節活性的主要因子，屬于絲氨酸蛋白酶抑制物。PAI-1是纖溶酶原激活劑的抑制劑，它的主要作用是促進血栓的形成，PAI-1和tPA形成復合物，阻止纖溶酶原激活，從而使纖維蛋白的降解減少，發揮其促進血栓形成的生理作用。因此，過多的PAI-1的釋放將會導致血栓的發生，許多研究表明，PAI-1是血栓發生的重要機制[5-6]。

3 PAI-1與冠狀動脈粥樣硬化的相關性

許多研究表明，PAI-1的含量與冠狀動脈粥樣硬化的發生和發展如高血壓、肥胖、糖尿病等傳統危險因素呈正相關。有研究證實，冠心病患者的血漿PAI-1水平呈升高表現。PAI-1在冠心病合并高胰島素血癥患者冠狀動脈粥樣硬化的進展中也起著相當重要的作用[7]。有人對162例發生心肌梗塞前的患者進行研究，也發現PAI-1的水平是升高的。因此認為[8]，PAI-1可作為心梗第1次發作的獨立危險因素。目前，流行病學的研究亦表明血漿中高水平PAI-1可作為冠心病的獨立危險因素。有報道，發生粥樣硬化的動脈管壁上PAI-1表達量增加，且PAI-1表達量與動脈粥樣硬化的嚴重程度具有明顯相關性[9]。有人運用放射顯影技術測定動脈粥樣硬化中PAI-1的表達水平，研究發現，重度動脈粥樣硬化PAI-1mRNA的水平較輕中度明顯提高，且差異有統計學意義[10]。另外，據研究資料表明，低纖溶水平在健康人有增加冠狀動脈粥樣硬化的風險，血管壁中PAI-1mRNA主要在新生的內膜細胞表達增加，說明PAI-1的基因表達增加主要與細胞增殖情況相關，疾病早期，PAI-1主要在細胞外基質和內膜平滑肌細胞，中期主要在纖維帽內平滑肌細胞，所有的結果均表明，PAI-1與動脈粥樣硬化的嚴重程度呈正相關[11-13]。

4 PAI-1的致病機制

目前認為PAI-1導致冠狀動脈粥樣硬化的機制主要有以下幾個途徑：①纖溶系統的失衡：PAI-1是纖溶酶原激活物的抑制物，PAI-1的表達水平和活性的增加，就會導致tPA的表達水平下降，引起纖溶蛋白分解活性下降，導致纖維蛋白沉積于血管壁，長此以往，微血栓的不斷大量聚集，最終引起冠狀動脈粥樣硬化的發生[14]。②管壁纖維化：由于PAI-1的持續高水平，機體就會處于持續低纖溶，成纖維細胞的入侵導致基質蛋白和膠原沉積，最終使管壁纖維化和僵硬，促進動脈粥樣硬化的發生[15]。③基質沉積：高水平的PAI-1會使纖溶活性降低，基質蛋白酶無法啟動，導致基質大量沉積，內膜增厚，引起管腔狹窄。

綜上，PAI-1在冠狀動脈粥樣硬化的發生、發展過程中具有重要的作用，血漿中PAI-1水平升高可促進動脈斑塊和動脈血栓的形成，可作為心血管疾病的獨立危險因素，因此，可以通過降低血漿中PAI-1的活性和水平減少冠狀動脈粥樣硬化的發生，減少和降低冠心病、心肌梗塞等心血管系統疾病的發生，進而提高患者的生存質量。

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