血管生成素樣蛋白的結構與功能

孟慶欣

（中南大學湘雅醫院內分泌科，湖南 長沙 410008）

血管生成素樣蛋白家族（Angptls）于1999年由Kim等[1]根據Ang1和Ang2的氨基酸同源性，利用同源PCR擴增，在尋找Ang新成員時發現的。作為一類新的分泌性糖蛋白家族，目前發現成員有Angptl1～7。它們與Ang在組成上具有同源性和相似的結構域，都包含N端的卷曲-卷曲結構域和C端的纖維蛋白原樣結構域，所不同的是不能與Ang受體Tie1或Tie2結合。許多研究表明，Angptl家族對代謝和血管生成發揮重要的作用。本文主要介紹Angptls的結構、表達特點和功能。

1 Angptls 的結構與表達

Angptls具有共同的結構特點，且Angptl mRNA的表達均具有特異性。Angptl1主要表達在一些分泌性臟器以及心臟、腎臟、肝臟、骨骼肌中，在胃腸道也有較弱的表達。Angptl2由493個氨基酸組成，在骨骼肌、心臟、腸道、胃、子宮以及脂肪組織中具有較高水平的mRNA。Angptl3由460個氨基酸組成，研究發現，Angptl3是肝X受體（LXR）的靶基因，在肝臟調節脂質代謝中發揮重要的作用。Angptl4是Kim等從人和老鼠的胚胎cDNA中克隆出來的，含有406個氨基酸，主要表達于肝臟和脂肪組織中，少量存在于腸、胎盤以及垂體。人的Angptl 5至今沒有發現同源性，在心臟和軟骨細胞中表達，其作用不明。Angptl6 在肝臟中高表達，也存在于腦、心臟、骨骼肌、腎臟以及造血干細胞中。Angptl7是新近發現的一個新成員，其mRNA最主要表達在神經系統、角膜和小梁網中[2]。

2 Angptls的功能

2.1 Angptls與代謝

Angptl3與脂質代謝的關系，首先是Koishi等[3]的研究發現，肥胖小鼠品系KK中出現了一種血脂水平顯著降低，但體質量、血糖和胰島素水平和KK小鼠比較無明顯差異的突變小鼠KK/snk，進一步研究證實，KK/snk小鼠發生了Angptl3基因突變，繼而導致血脂水平的下降。而用腺病毒介導Angptl 3過表達或者靜脈注射純化的Angptl 3則可使KK/snk小鼠血脂水平顯著升高。這些都證明，Angptl3具有升高血脂的作用。同時，Angptl有3抑制內皮脂酶（EL）的活性，調節血漿HDL膽固醇（HDL-C）的作用。Shimamuna等[4]發現，Angptl3基因缺陷性小鼠顯示出低水平的血漿HDL-C，其含量可通過注射腺病毒介導的Angptl3來提高。

同源性分析顯示，Angptl4與Angptl3具有高度同源性。Yoon等[5]研究發現，Angptl4是過氧化物酶體增殖激活物受體γ（PPAR-γ）的下游靶標，而PPAR-γ在調節脂肪細胞分化和胰島素敏感中起著重要作用。Ainin等[6]的研究表明，在過表達Angptl4的小鼠中，不僅血和肝中三酰甘油水平顯著上升，而且小鼠的肝糖原顯著增加，血糖水平明顯降低。

2.2 Angptls與胰島素抵抗

Inukai等[7]以鏈唑霉素（STZ）處理小鼠（胰島素缺乏）和db/db小鼠（胰島素抵抗），發現胰島素缺乏小鼠肝臟Angptl3在mRNA和蛋白質水平的表達較對照組升高2.2倍，而db/db小鼠提高超過3倍，并在給予注射胰島素后這種現象逆轉。這說明，無論是胰島素缺乏還是胰島素抵抗的小鼠模型中，Angptl3的表達均增加，并且胰島素可直接抑制Angptl3的表達。

Oike等[8]在研究Angptl6基因敲除的小鼠中發現，小鼠的血膽固醇和游離脂肪酸濃度明顯升高，且表現為嚴重的高胰島素血癥和胰島素抵抗。而Angptl6轉基因小鼠的情況恰恰相反，靜脈注射Angptl6腺病毒表達載體可顯著降低肥胖小鼠的體質量，降低其血糖，逆轉其胰島素抵抗。這說明，Angptl6具有抗肥胖和胰島素抵抗的作用。

2.3 Angptls與血管發生

血管生成素在血管發生、重建以及正常結構和功能維護中的作用已為人們所共識，Angptl具有和Ang一樣的結構域，也具有調控血管發生的作用。

Kim等首先報道，Angptl1、Angptl2具有較弱的內皮細胞出芽功能。但是進一步體內研究發現，Angptl2基因轉染的小鼠皮膚血管的數目明顯增多，而Angptl1轉染的小鼠的血管數目則無明顯變化。Dhanabal等進一步證實[9]，Angptl1重組蛋白可抑制內皮細胞的增殖、遷移以及管狀物的形成，這說明Angptl1具有抑制血管發生的作用。但是Angptl1和Angptl2具有高度的同源性，推測兩者可能以某一種相互作用的方式作用于內皮細胞的未知受體，共同調節血管發生，以維持正常的生理功能。這種假說被Kubota等證實[10]，他發現單獨敲除Angptl1基因或者Angptl2基因，斑馬魚血管發育正常，而同時敲除后，則會導致嚴重的血管缺陷，這說明，Angptl1和Angptl2是血管發生必不可少的條件。Angptl3也具有誘導血管生成的作用。Camenisch等[11]對人的臍靜脈內皮細胞研究中也發現，Angptl3可通過整合素αvβ3受體結合誘導內皮細胞的粘附和遷移作用，而αvβ3中和抗體可阻斷該作用。進一步試驗證實，Angptl3可與肝臟內皮細胞上的αvβ3受體結合，誘導新生血管形成。

與Angptl1的作用類似，Angptl4抑制血管內皮生長因子（VEGF）誘導的臍靜脈內皮細胞（HUVEC）的增殖和遷移，抑制HUVEC體外管狀物的形成[12]。在Angptl4轉基因小鼠腫瘤移植試驗中發現，Angptl4轉基因小鼠的腫瘤明減小，而且腫瘤中的血管數量減少、官腔變小，這些都說明Angptl4具有抑制血管發生的作用。最近一項研究發現[13]，Angptl4基因缺陷的小鼠中淋巴管增加，但Angptl4在淋巴管的形成過程中是否發揮作用，還有待進一步研究。

Angptl6也具有誘導血管發生的作用。Olike等[14]研究發現，表皮角化細特異表達Angptl6的轉基因小鼠與非轉基因小鼠相比，轉基因小鼠出血管過度增生現象。體外研究中發現，Angptl6可增強內皮細胞的趨化性、血管的通透性，對內皮細胞的遷移有促進作用。

簡而言之，Angptl1和Angptl4抑制血管發生，Angptl2、3、6誘導血管形成，但是Angptl5、7與血管發生的關系，目前尚未見報道，還需要做大量的研究。

3 結 語

Angptl具有共同的結構特點，與代謝紊亂和血管生成有著密切的關系。作為一種對代謝具有調節作用的蛋白，Angptl的研究對各種代謝性疾病的機制研究和防治提供新的科學依據，而Angptl與血管發生的關系，對于探討血管發生的機制、心血管疾病、惡性腫瘤等疾病的防治有著重大的意義。但是，目前對angptls的研究處于起步階段，還有很多問題尚不清楚，如Angptl受體究竟是什么；Angptl的表達是由什么樣的網絡調節的，特別是對Angptl5和Angptl7這兩個成員，還都需要做大量的研究。

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