探索性新藥臨床試驗研究及其引發的思考

吳茂林 鄧 婧

成都中醫藥大學附屬醫院腫瘤科，四川 成都 610075

在創新藥物研發中傳統意義上的新藥臨床實驗Ⅰ～Ⅳ期已經為廣大研發機構、科研人員所熟悉，但是2006年1月美國食品和藥品管理局（FDA）公布了探索性新藥臨床試驗指南，也稱為0期臨床試驗，為萎靡創新藥物開發時常注入動力和希望，現就其定義、指導原則及目前國際研究進展等探討如下：

1 概念

探索性新藥臨床研究指的是在臨床前實驗完成后，Ⅰ期臨床實驗之前開展的在少數人群中進行的試驗，評估研發藥物是否具有進一步開發為新藥或生物制劑的可能性。又稱為0期臨床試驗，這是從臨床前實驗過渡到Ⅰ期臨床試驗的中間環節，該研究對開發新藥有重要意義，尤其是對于降低高昂的新藥開發科研成本及經濟成本具有重要意義。

2006年1月美國FDA公布探索性新藥臨床研究（exploratory investigational new drug，eIND）指南提出該概念[1]，允許使用亞臨床治療劑量或可誘發藥理反應劑或微劑量在少量人群中短期內進行藥物試驗，用于非治療或診斷的臨床研究，因此研究可用于多種目的，例如：進一步了解作用機制與疾病治療之間關系；提供藥代動力學重要信息（包括藥品生物分布）；從候選產品中篩選出最有前景的先導產品；利用各種造影技術探索產品的生物分布情況。根據目的不同，研究方法略有差異，其實探索性新藥研究起源于歐洲醫藥品管理局（EMEA）已于2003年1月發表的“關于藥品實施單次微劑量臨床試驗的非臨床安全性試驗意見書”，美國FDA將其拓展運用。

探索性新藥臨床研究在國內稱為0期臨床實驗或Ⅰa期臨床試驗，但該研究與傳統Ⅰ期臨床試驗的擴大劑量、安全性、最大耐受性等研究目的根本不同。按FDA的定義稱為探索性新藥臨床研究似乎更為恰當，反映了“探索性研究”的特點，這是為進一步的Ⅰ期臨床試驗作指引，縮小進一步的研究范圍，節約成本，因此本文使用探索性新藥臨床研究。

2 開展探索性新藥臨床實驗研究的優勢所在

每一種新的研究總是有其獨特的優勢，當前國際上一個創新藥物的開發不僅耗時長、耗資巨大，尤其是腫瘤藥物，目前腫瘤疾病、艾滋病是世界疾病難題，相關藥物研究進展緩慢，通過FDA批準的新藥也越來越少，甚至處于是萎縮狀態，隨即探索性新藥研究這種富有優勢的新藥研究模式得到FDA的認可。這種探索性新藥臨床試驗研究最大優勢在于在實驗室實驗后，通過該實驗快速評估研發藥物是否具有進一步開發為新藥或生物制劑的可能性，從中確定最有研發價值的先導化合物進行Ⅰ期臨床試驗及后續的研發，從而加快研究，是一種高效、經濟的研究模式，是新藥創新性研究的趨勢之一。另外，盡早了解先導化合物在人體的代謝特征，對于非臨床安全性研究的動物選擇、提高動物試驗結果的預測價值也非常有意義[2]。因此，對于我們國內藥企應該是個機遇，我們要從仿制到創新轉變，否則偌大一個中國永遠只有跟著國外走，這不僅要付出經濟代價，在學術上我們永遠處在相對落后的境地而無法翻身，這其中的重要性不言而喻。

開展探索性新藥臨床研究應限制劑量和使用時間以及采用劑量逐步增加的研究方法，劑量設計應作為研究藥效學終點，而非確定耐受性限量。人體藥動力學或人體分布圖像臨床研究則采用微劑量實驗，要提供單劑量毒理學資料。微劑量定義：一般不大于100 mg或小于1%的標準劑量。微劑量實驗是為研究制品人體藥動力學或人體分布圖像設計的，而不是用于產生藥理反應，因此微劑量研究風險有限。而藥理學相關劑量的臨床試驗：與低風險的微劑量實驗比較，該實驗每個侯選制品的安全性都要評估。連續用藥不超過7 d，提供臨床前安全數據（2周毒理學實驗）相當重要。對毒理學動物實驗要求非常重視，這是安全實驗的前提。藥代動力學研究則依據藥理學、毒理學等資料，采用從起始劑量逐步增量的方法。

該研究應用產品的亞治療劑量或者可能誘發藥理反應而非毒性反應的量，與傳統Ⅰ期新藥臨床試驗相比，該研究對人體的潛在安全性風險更低，研究人數少，研究所需的臨床前評價信息不用太具體，靈活性更大，這是該研究的一大優勢。

探索性新藥臨床試驗用于多種目的研究，與傳統臨床試驗相比更加靈活，但同時要求提供更多的支持數據。藥品開發周期也將縮短。藥品開發經費總體上較傳統新藥開發研究節省。

可見這種研究是高效、經濟、低風險的新藥開發模式，是值得認真考慮的。

3 國外研究現狀

從2004年歐盟公布 “關于支持單劑微劑量臨床試驗的非臨床安全性研究的觀點”及2006年美國FDA公布eIND指南以來國外已經開展的該方面實驗并不多，目前探索性新藥臨床試驗在國外主張用于惡性腫瘤新藥研發[3]，2007年6月，美國國家癌癥研究所（US National Cancer Institute）的研究人員開展首次抗腫瘤新藥（ABT-888）的探索性新藥的臨床試驗，旨在評價ABT-888的藥動力學（PK）和抗腫瘤效果[4]，這是第一個真正的0期臨床試驗，該實驗得出了良好的結論：ABT-888 是 poly（ADP-ribose） polymerase （PARP）強有力的抑制劑，口服利用度良好，可透過血腦屏障等。2009年6月報道ABT-888的研究結果[5]及過程，試驗征募了14例患者，無明顯毒性，單次給藥（25 mg或 50 mg）3～6 h 后，6 例患者有4例患者的腫瘤活檢組織中的PARP水平降低了90%以上。這一結果和動物模型獲得的結果類似，這一效應同樣反應在患者外周血單核細胞計數的變化上。經過短短的5個月的研究實驗后獲得了關鍵性的生物化學及人體藥動力學數據，使研究者免去了ABT-888單獨給藥正式Ⅰ期試驗。在0期試驗后將直接進行ABT-888與其他抗癌藥聯合使用的Ⅰ期試驗，因此這為研究者至少節約1年時間。總結探索性新藥臨床試驗，該研究短時間獲得了重要數據，對Ⅰ期臨床試驗有重要指導意義，加速了ABT-888的研發，該實驗闡釋了探索性新藥研究在腫瘤新藥研發中的確實有重要價值。這是其他藥企值得借鑒的研究方法。

4 國內相關研究

國內目前無該實驗及其相關法規，盡管有極少數新藥產品在進行臨床實驗前，也先批準少量受試者進行小規模的試驗，但其實這是小規模的Ⅰ期臨床試驗，是測試安全性而開展的少數人群實驗而已，目的是研究安全性和最大耐受劑量，這和探索性新藥臨床研究存在本質的不同，目前國內沒有該研究模式的政策和指導原則，可依據我國國情，建立和完善相關指導原則，對真正促進我國創新藥物研發有一定的意義。

5 探索性新藥臨床試驗引發的思考與展望

國際市場上市對探索性新藥臨床試驗普遍持肯定態度，尤其是在ABT-888研究獲得陽性結果后。由于國際化的趨勢，中國新藥開發也應緊跟國際發展趨勢，如何促進我科創新藥物開發是一大難題。目前我國新藥開發依賴國外或甚至無法開展具有原創性的國際新藥，按照國外新藥開發模式，中國藥企根本無法趕超，也沒有這個經濟實力，這一直是我國醫藥企業多數淪為仿制藥企的根本原因。探索性新藥研發模式出發點就是提高新藥開發效率，節約成本，這為促進我國開發創新藥物提供機遇，這應該引起重視。那么如何將該研發模式運用到中國新藥臨床試驗中來，則需要根據中國新藥臨床試驗具體情況來研究具體的政策和指導原則，而且仍有一些問題需要分析、考量。

由于靈活性大，要開展探索性新藥臨床試驗需要比傳統臨床試驗更多的臨床前實驗數據支持，對非臨床安全數據要求高。

以探索性新藥臨床試驗來評價候選制品效果仍存在一些爭議：這是該研究最為關鍵的地方，是整個研究的成敗判定的關鍵，但如何評價試驗數據存在爭議。實驗使用劑量低于常規劑量，如亞臨床治療劑量或是微劑量實驗，這與常規劑量下的研究是否存在差異；另外實驗受試者人數很少，而沿用傳統臨床試驗評價方法，其評價結果是否就能準確判斷候選制品的優劣，其判斷誤差有多大，這尚需要進一步在臨床試驗中不斷研究。另外，通過實驗獲得反應藥物與靶點相互作用的影像學數據結論是否充分可靠值得進一步研究。

由于國外沒有對中藥進行研究，而中醫藥在中國廣泛運用，因此是否可以采用亞臨床劑量或微劑量實驗來研究或開發中藥新藥用于重大疾病如腫瘤、艾滋病。這對于早期篩選治療重大疾病如惡性腫瘤等有效的中藥或復方是否有重要借鑒意義，中藥不同于其他化合物，中藥長期在臨床使用，積累了相當的經驗，可操作性、可控性較高，對于從中開發新藥更具有方向性，減少盲目性，總之可以借鑒探索性研發思路來促進中醫藥研究。

對于進行探索性新藥試驗，應該考慮建立療效評價體系，以準確評估研究結果。

總之，探索性新藥臨床實驗已經漸行漸近，具有一定優勢，也存在爭議，但新的事物總是通過不斷磨練而完善的，只有積極學習、借鑒，才能進一步提高中國創新藥物研發水平，如何根據我國具體情況調整我國創新藥物研究模式以適應臨床試驗趨勢是非常必要的。

[1]FDA.Guidance for industry，investigators and reviewers.Exploratory IND studies[EB/OL].http：//www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM078933.pdf.2005-12-29.

[2]楊志敏，孫濤，趙德恒.創新藥研發中0期臨床試驗的相關問題探討[J].中國新藥雜志，2010，19（9）：743-745.

[3]Robert Kinders，Ralph E，Parchment，et al.Phase 0 clinical trails in cancer drug development：from FDA guidance to clinical practice[J].Molecular Interventions，2007，7（6）：325-334.

[4]Cherrie K，Donawho，Yan Luo，et al.ABT-888，an orally active poly（ADP-Ribose）polymerase inhibitor that potentiates DNA-damaging agents in preclinical tumor models[J].Clin Cancer Res，2007，13（9）：2728-2737.

[5]Shivaani Kummar，Robert Kinders，Martin E，et al.Phase 0 clinical trial of the poly （ADP-Ribose） polymerase inhibitor ABT-888 in patients with advanced malignancies[J].Journal of Clinical Oncology，2009，27（16）：2705-2711.