炎癥標志物與急性冠狀動脈綜合征*

李建軍

炎癥標志物與急性冠狀動脈綜合征*

李建軍

動脈粥樣硬化性疾病是一種慢性、非特異性、炎性疾病。在動脈粥樣硬化性疾病的不同臨床表現(xiàn)過程中，炎癥與其發(fā)生和發(fā)展的所有階段有關(guān)。急性冠狀動脈綜合征是冠心病的特殊疾病譜，新近研究證實，炎癥在急性冠狀動脈綜合征患者的粥樣斑塊破裂與血栓形成中起主要作用。炎癥與易損斑塊的形成有關(guān);臨床試驗證據(jù)支持炎癥在急性冠狀動脈綜合征發(fā)生中的病因?qū)W地位;炎癥標志物的使用，也提供了一個了解急性冠狀動脈綜合征病理生理機制的窗口。因此，急性冠狀動脈綜合征可以認為是一種心血管急性炎癥綜合征。

炎癥;標志物;急性冠狀動脈綜合征*

項目:本文由國家自然科學基金(81070171)，北京市自然科學基金(7082081)和中國高等教育博士點項目專項研究基金(20111106110013)部分資助

眾所周知，動脈粥樣硬化是一種多因性疾病，涉及到基因、環(huán)境、代謝等因素，但人們對動脈粥樣硬化病因?qū)W方面的認識仍然不足。新近的大量基礎(chǔ)與臨床研究結(jié)果提示，動脈粥樣硬化性疾病是一種慢性、非特異性、炎性疾病。

事實上，大量證據(jù)表明炎癥在動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展和演變過程中起著重要作用。源于動物和人類的研究資料表明，炎癥在動脈粥樣硬化病變中扮演重要角色，在動脈粥樣硬化性疾病的不同臨床表現(xiàn)過程中，炎癥與其發(fā)生和發(fā)展的所有階段有關(guān)。現(xiàn)有的病理生理研究證實，炎癥在急性冠狀動脈綜合征患者的粥樣斑塊破裂與血栓形成中起主要作用。換言之，急性冠狀動脈綜合征可以認為是一種心血管急性炎癥綜合征。

首先，易損斑塊的形成與炎癥有明顯關(guān)系。動物模型和人體研究均表明，炎癥是易損斑塊一個重要特征。動物實驗的病理組織學研究發(fā)現(xiàn)在纖維帽和外膜均存在單核細胞、巨噬細胞和淋巴細胞的明顯浸潤。炎癥不但參與動脈粥樣硬化病變的早期形成，并與來自心肌細胞、血管壁、單核細胞、巨噬細胞和脂肪細胞的細胞因子的多種激活通路有關(guān)，這些細胞也是白介素-6和腫瘤壞死因子的來源。同時來自人體冠狀動脈斑塊的標本也顯示，斑塊內(nèi)有激活的巨噬細胞，這些細胞促進斑塊破裂、動脈壁血栓形成和血管收縮。炎癥細胞聚集反映了急性冠狀動脈綜合征病理生理機制中存在炎癥。炎癥現(xiàn)象還體現(xiàn)在循環(huán)中淋巴細胞、中性粒細胞、單核細胞黏附分子的表達水平有所增加。繼之，在動脈粥樣硬化斑塊的肩部出現(xiàn)的巨噬細胞和T-淋巴細胞促進基質(zhì)金屬蛋白酶和其他組織降解酶的表達，從而導致纖維帽變薄，誘發(fā)斑塊破裂。在巨噬細胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶降解斑塊膠原的同時，T-淋巴細胞產(chǎn)生的γ-干擾素抑止膠原合成。再則，炎癥也導致中性粒細胞和單核細胞的局部募集，進一步促進斑塊纖維帽中激活的巨噬細胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶、細胞因子和其他前炎癥因子，促使斑塊破裂。冠狀動脈、頸動脈和外周動脈粥樣硬化病變的患者常有以上這些炎癥介質(zhì)的明顯升高，并有高表達的C-反應蛋白、纖維蛋白原以及對細胞因子產(chǎn)生反應而在肝臟合成的其它急性時相反應物。

此外，斑塊中血管平滑肌細胞通過產(chǎn)生間質(zhì)膠原加固纖維帽從而平衡組織降解過程，斑塊內(nèi)膠原合成和降解構(gòu)成斑塊的動態(tài)平衡。如果纖維帽進行性變薄，提示在膠原和基質(zhì)合成之間已失平衡。人們已充分認識到這種平衡是動脈粥樣硬化斑塊的最顯著特征，且與炎癥過程密切相關(guān)。同時，在炎癥部位有多種細胞因子和生長因子，每種因子均能潛在的影響炎癥反應的特點。血管炎癥可被抗炎機制削弱，這些機制包括維持血管壁完整性、穩(wěn)定性的機制，前炎癥因子增加導致抗炎機制和前炎癥因子之間失衡，從而增加斑塊破裂的危險。

最后，新近臨床試驗的證據(jù)支持炎癥在急性冠狀動脈綜合征發(fā)生中的病因?qū)W地位。由于不穩(wěn)定粥樣斑塊的存在可出現(xiàn)炎癥反應，血清炎癥標志物的水平異常的檢測可簡化臨床診斷過程，使急性冠狀動脈綜合征早期診斷和治療成為可能。當冠狀動脈存在局部炎癥反應，一些重要的細胞因子如組織因子釋放，可促進血栓形成。絕大多數(shù)急性冠狀動脈綜合征患者血清炎癥標志物水平升高。死亡風險與高敏C-反應蛋白、白介素-6、血管細胞黏附分子升高有關(guān)。富含炎癥介質(zhì)(CD40及其配體血栓收縮蛋白)、脂蛋白磷脂酶A2的血小板也是炎癥級聯(lián)的重要觸發(fā)因素。此外發(fā)現(xiàn)有超過35種血小板相關(guān)的信使核糖核酸介質(zhì)參與動脈損傷和炎癥過程。炎癥標志物的使用，如C-反應蛋白、血栓素、肌鈣蛋白，提供了一個了解急性病理生理機制的窗口。以上資料提示，炎癥是急性冠狀動脈綜合征中斑塊破裂的關(guān)鍵的病理生理機制。

事實上，急性冠狀動脈綜合征生物標志物與急性冠狀動脈綜合征發(fā)病過程中的心肌壞死、炎癥反應、斑塊破裂、血栓形成以及神經(jīng)體液因子的激活有關(guān)。這些病理生理發(fā)現(xiàn)為識別和監(jiān)測炎癥的發(fā)展過程提供了可能的測量目標。這些可能的測量目標包括促炎危險因素如氧化的低密度脂蛋白，促炎細胞因子(如白介素-1，白介素-8，白介素-18和腫瘤壞死因子)，黏附分子(血管細胞黏附分子-1，選擇素)，肝效應性炎性刺激物(白介素-6)，或肝臟刺激產(chǎn)物如淀粉蛋白酶，C-反應蛋白以及其他急性反應物質(zhì)。細胞對炎癥反應的其他指標如白細胞計數(shù)也可以用于評價。值得一提的是，這種炎癥級鏈反應除了源于冠狀動脈粥樣硬化外，還可能由于其他動脈粥樣硬化，系統(tǒng)性炎癥(如結(jié)締組織疾病)和局部感染(如齒齦炎，前列腺炎，支氣管炎，尿路感染，胃炎)引起。這些系統(tǒng)性炎癥導致炎癥標志物水平升高，可能會被錯誤地歸因于動脈粥樣硬化和心血管疾病的形成。然而，提高對動脈粥樣硬化形成過程中炎癥成分的識別能力，為炎癥標志物作為動脈粥樣硬化形成的指標或預測動脈粥樣硬化并發(fā)癥的發(fā)生提供生物可能性。

值得指出的是，由于各種急性冠狀動脈綜合征炎癥標志物反映的都是同一疾病的病理生理狀態(tài)，之間有著內(nèi)在的聯(lián)系，不是相互獨立的，所以基于單個標志物的判斷，準確性必然有限;因此，將炎癥標志物與其它標志物聯(lián)合使用，可以提高判斷的準確性。同時，雖然一些細胞因子，急性反應物質(zhì)以及細胞對炎癥刺激的反應可能有望預測臨床疾病，但實驗室檢查評價炎癥只限于那些實用于臨床的，能夠標準化的，足夠精確的有商業(yè)化測定方法的標志物。

綜上所述，急性冠狀動脈綜合征是冠心病的特殊疾病譜，高危而有多種病理生理機制參與為炎癥標志物的開發(fā)來到契機。急性冠狀動脈綜合征的生物標志物的產(chǎn)生與其發(fā)病過程中的心肌壞死、炎癥反應、斑塊破裂、血栓形成以及神經(jīng)體液因子的激活有關(guān)，而炎癥標志物檢測是目前應用最多，證據(jù)最充分的標志物，可為我們帶來發(fā)病、診斷及預后大量信息，有助于提高防治水平，未來高通量基因分型技術(shù)將為急性冠狀動脈綜合征的生物標志物研究帶來新的前景。

(編輯:王寶茹)

100037 北京市，中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 心血管病研究所 阜外心血管病醫(yī)院 血脂異常與心血管疾病診療中心

李建軍 教授 博士 博士研究生導師 主要從事炎癥、血脂異常與冠心病診療與研究 Email:lijnjn@yahoo.com.cn

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C

1000-3614(2012)03-0163-02

10.3969/j.issn.1000-3614.2012.03.001

2012-03-20)

·臨床研究·