功能性胃腸病腦腸肽的研究進展*

劉未艾 劉密 何亞敏 呂 瑤 關 闖 常小榮

（湖南中醫藥大學，湖南長沙410007）

功能性胃腸病（FGIDs）是指具有腹脹、腹痛、腹瀉及便秘等消化系統癥狀，但缺乏器質性疾病（如胃炎、腸炎等）或其他證據的一組疾病。臨床上以功能性消化不良（FD）、腸易激綜合征（IBS）和功能性便秘（FC）最為常見。目前認為它是一種生物-心理-社會病癥，其病因和發病機制還不是十分清楚，多考慮與胃腸運動障礙、內臟敏感性增高、黏膜免疫和炎癥反應、腦腸軸異常及精神-心理社會因素等有關。目前一致認為［1］，腦腸軸異常-肝郁脾虛是FGIDs的根源，內外環境的應激反應，影響胃腸激素的分泌與釋放，使腦-腸神經的調節發生了變化。近年來隨著對FGIDs的深入研究，越來越多的學者堅信腦腸軸在FGIDs的發病中起著重要的作用。本文就腦腸肽的相關研究進行綜述。

1 腦腸軸的概念

腦腸軸是將認知和情感中樞與神經內分泌、腸神經系統和免疫系統相聯系的雙向交通通路，其一方面通過刺激和將內在信息通過腸神經鏈與高級神經中樞相連結影響胃腸感覺、動力和分泌等；另一方面通過親內臟作用又反作用于中樞的痛感、情緒和行為，即胃腸癥狀對心理狀態有反作用［2］。一般認為，神經系統對胃腸運動的調控通過3個層次相互協調作用來實現［3］。第1層次是腸神經系統（ENS）的局部調控；第2層次是位于椎前神經節，接受和調控來自ENS和中樞神經系統（CNS）兩方面的信息；第3層次是中樞神經系統，由腦的各級中樞和脊髓接受內外環境變化時傳入的各種信息，經過整合，再由植物神經系統和神經-內分泌系統將其調控信息傳送到腸神經系統或直接作用于胃腸效應細胞。這種在不同層次將胃腸道與中樞神經系統聯系起來的神經-內分泌網絡稱為腦腸軸。機體通過腦腸軸之間的神經內分泌網絡的雙向環路進行胃腸功能的調節稱為腦腸互動［4］。

2 腦腸肽的相關研究

中樞神經系統與胃腸收縮之間解剖鏈接的調節是通過包括降鈣素基因相關肽、血管活性腸肽、5-羥色胺、膽囊收縮素、促生長素等多種腦腸肽來完成的，它們雖然沒有特定的部位，但可以通過對胃腸生理、內分泌和免疫功能的影響而起作用。

2.1 胃動素（MTL） MTL生理功能是促進消化道運動，加速胃排空，對胃腸運動尤其對消化間期移行復合運動有重要調節作用。王垂杰等［5］發現FD發病與胃腸激素分泌失調密切相關，通過調節神經內分泌系統，糾正異常的胃腸道相關腦腸肽表達，增加血漿中MTL的含量，可促進胃腸運動，使上消化道運動恢復正常。胡淑娟等［6］也證實了FD胃排空延長與MTL分泌下降有關，其促進胃腸動力的作用機制可能是通過刺激胃竇部及十二指腸胃動素分泌細胞，促進MTL的分泌，提高大鼠血漿中MTL含量實現的［7］。

2.2 胃泌素（GAS） GAS是目前發現的唯一在中樞神經系統、外周神經（即迷走神經）和腸神經系統3個水平上均表現為對胃運動有興奮作用的胃腸激素。其主要由胃竇及十二指腸黏膜的G細胞分泌，是一種多肽類激素，主要生物學活性是促進胃酸、胃蛋白酶分泌，促進胃腸道黏膜生長，使胃竇和幽門括約肌收縮，延緩胃排空。凌江紅等［8］研究提示腦腸神經內分泌網絡中外周GAS水平減低可能是實驗性FD的主要病理學特征之一，通過提高FD患者血清中GAS可改善胃腸動力［9］。實驗研究發現促胃動力作用機制與GAS分泌增加，增強迷走神經對胃腸平滑肌的興奮作用有關［10］。

2.3 膽囊收縮素 （CCK） 分泌CCK的細胞主要分布于十二指腸、空腸及結腸，亦廣泛分布于CNS。CCK家族包括多種分子結構；主要通過靶器官和腸神經系統（ENS）上的CCK受體發揮作用；調節并促進膽囊收縮、膽道口括約肌舒張、刺激胰腺分泌、抑制胃酸分泌、抑制胃排空、促進遠端十二指腸及空腸的蠕動、增強結腸動力、調節飽脹感。徐煥海等［11］發現CCK的增加抑制了胃排空從而導致消化不良癥狀的出現。老年FD患者血漿CCK濃度與胃電節律有顯著的相關性，CCK能誘發老年FD患者的胃電節律失常［12］。升高的CCK通過加強腸道的收縮活動，增加結腸黏膜機械感受器的敏感性，可能參與腹痛的產生［13］。

2.4 P物質（SP） SP是第1個被確認的、雙重分布的腦腸肽，為11個氨基酸組成的多肽。作為一種重要的腦腸肽，SP主要存在于中樞神經系統、脊髓背根和腸道神經系統；在腸道主要分布于近端小腸和結腸，它既可以激素的形式，亦可作為神經遞質參與胃腸道運動的調控。SP主要來源于含SP的節后神經元，這種神經纖維廣泛分布于胃腸道及神經系統，并通過特異的神經通路對胃平滑肌產生很強的刺激作用，加強腸道平滑肌收縮、腸蠕動和胃排空，并且能刺激膽囊收縮。有學者研究發現［14-15］FD大鼠存在明顯的胃腸感覺過敏，模型大鼠血漿中SP的含量增高［16］，通過降低模型大鼠血漿SP含量，可減弱背角神經元興奮性，提高內臟痛閾，消除腸道過敏而發生作用［17］。

2.5 5－羥色胺（5-HT） 5-HT是廣泛存在于胃腸道黏膜的嗜鉻細胞（EC）中存在一種信號分子，具有多種生物學功能，參與胃腸道運動、攝食、睡眠、情緒、認知及生殖等在內的多種生理功能調控。5-HT也是腦腸肽的一種，雙重分布于ENS和CNS，既可刺激膽堿能神經興奮，又可激活非腎上腺能非膽堿能神經（NANC）而產生抑制，這可能與不同的受體亞型有關。閆興麗等［18］研究結果表明5-HT在參與IBS的發病過程中確有作用。5-HT異常表達可能參與了直腸球囊擴張引起的C-IBS大鼠內臟敏感性異常的調節［19-20］，增加局部組織中5-HT的含量可實現其促胃動力作用［21］，而減低 5-HT 分泌，可改善便秘癥狀［22］。

2.6 促生長素（Ghrelin） Ghrelin是近年來發現的一種腦腸肽，是胃黏膜及下丘腦的一種腦腸肽激素，是迄今發現的唯一生長激素釋放激素受體（GHSR）的內源性配體。其初始結構、氨基酸序列與胃動素相似，有36%的同源性，故又被稱為胃動素相關肽。其主要作用是與GHSR結合并刺激生長激素（GH）的分泌。Ghrelin及其受體在人體內分布廣泛，除在攝食與能量代謝、心血管功能方面具有調節作用外，還具有調節胃腸動力、保護胃腸黏膜、改善胃腸功能障礙等作用。有學者［23］發現Ghrelin水平代償性升高可以改善餐中不適綜合征（PDS）患者的不良胃腸動力，其水平升高與胃排空功能相關，可能在FD的發生過程中發揮一定的作用。Ariga等［24］推測Ghrelin通過加強胃竇幽門協調運動的機制加快胃固體食物排空。陳蘇寧等［25］證實FD患者可能存在著胃腸道內分泌細胞分泌Ghrelin的異常。促胃動力藥物，可能通過改變Ghrelin水平來改善胃運動［26］。另有研究表明，Ghrelin能降低血清中內源性配體高遷移率族蛋白1（HMGB1）水平和改善腸黏膜屏障功能障礙［27］；能通過刺激迷走神經激活膽堿能抗炎通路，減少腸道缺血-再灌注損傷［28］。

2.7 血管活性相關腸肽（VIP） VIP主要分布于CNS、胃腸黏膜及ENS。具有強大的抑制胃腸道平滑肌和括約肌的作用，可抑制胃蠕動和膽囊收縮；但可促進腸蠕動和腸分泌，抑制腸液的吸收。有學者證實了IBS模型大鼠體內存在VIP水平升高的病理狀態，VIP分泌異常可能致使胃腸道動力和分泌功能紊亂，從而使分泌物過多，運動規律性改變，腸道對外來刺激敏感性增強，因而導致了腹痛腹瀉等臨床癥狀［31-32］。研究發現針刺通過調節VIP釋放，改善了內臟的敏感性及胃腸運動功能紊亂，從而緩解腹痛、腹部不適、大便性狀異常效應［33］。

2.8 生長抑素（SS） SS包括14個氨基酸組成的SS-14、28個氨基酸的SS-28，在消化系統主要分布于腸神經系統、胃體和胃竇黏膜內的D細胞中，其可抑制多種胃腸激素如GAS、胃動素和膽囊收縮素等的分泌和釋放，抑制胰腺的外分泌和膽汁分泌，抑制胃腸運動和膽囊收縮。研究表明，升高的SS可抑制胃腸蠕動，抑制腸液的分泌，從而導致便秘［34］。在腹瀉型IBS患者中，可能因為SS升高較少，不足以抑制CCK等因素引起的腸道運動增強的癥狀而表現出腹痛腹瀉［35］，降低IBS模型大鼠體內SS分泌、釋放異常可引起肥大細胞減少，內臟的高敏感性降低，調控胃腸道運動，改善臨床癥狀［36］。 研究已顯示［37-38］，通過降低胃竇SSR1 mRNA的表達和SS受體的表達，繼而減少SS的釋放，從而降低了對胃泌素及胃動素分泌的抑制，這可能是其促胃動力重要作用途徑之一，FD患者的胃排空延緩與SS分泌紊亂有關，血漿SS含量增高可能是FD患者胃排空延緩的原因［39］。

2.9 降鈣素基因相關肽（CGRP） CGRP廣泛分布于中樞和外周神經系統，特別是感覺神經元胞體和末梢以及胃腸道壁內神經叢，與多種神經遞質或神經肽共存。CGRP作為感覺神經傳遞介質在內臟疼痛的調節中起重要作用；作為神經調節介質，CGRP可通過軸反射調節局部血流、平滑肌收縮、免疫反應、肥大細胞脫顆粒等改變時內臟感覺的傳入信號。研究發現，D-IBS大鼠CGRP增高，可能與內臟痛覺過敏有直接的關系，是內臟痛覺過敏發病機制的重要環節［41］，通過降低血漿CGRP而減弱背角神經元興奮性，從而提高內臟痛閾，降低腸道高敏感性，減緩胃腸道蠕動，可實現治療作用［17］。

2.10 神經肽（NT） NT廣泛分布于人和動物的腦和胃腸道中，可抑制胃酸分泌、減少胃蠕動、降低食管下括約肌壓力、增強十二指腸、空腸和結腸的逆蠕動，對胃腸運動主要是抑制作用。康美清［38］觀察發現D-IBS患者血漿中NPY含量明顯低于正常對照組，從而不能發揮其抑制作用致胃腸運動分泌增加而腹瀉。馬薇等［39］也發現模型組大鼠體內存NPY水平降低的病理狀態，推測NPY水平降低可導致大鼠應激能力增強、胃腸道蠕動加快、腸道運轉時間縮短，腸道水液分泌增加，從而產生腹痛、腹瀉等腸道激惹癥狀。

2.11 瘦素（Leptin） 瘦素由Jeffreyriedman等1994年發現，是肥胖基因編碼的一種蛋白類激素，主要由成熟的白色脂肪細胞和胃黏膜組織分泌，可以固定大腦對食欲的反應，具有調節能量代謝平衡、抑制攝食、使胃排空延遲和調節胃腸激素的分泌［40-41］，與其他胃腸激素協同作用進而達到調節胃腸功能作用。有學者研究發現，FD患者由于血清Leptin水平的異常從而改變了其對攝食及胃運動的調節，產生早飽、餐后飽脹不適等癥狀；FD患者血清Leptin水平的改變也可能是由于患者長期攝食減少，而導致的機體一種適應性反應［42-43］。

3 結 語

CNS、ENS及相關腦腸肽所組成的腦腸軸機制在FGIDs的演變過程中起著非常重要的作用，尤其是各種腦腸肽。不同的腦腸肽的作用機制不盡相同，但多種腦腸肽在分子水平上發生的改變所引起的宏觀結果作用在一起，就在FGIDs的發生上起了很大作用。腦腸肽的分泌失調在FGIDs發病中有一定的作用，但二者之間的關系尚未完全闡明，在FGIDs發病中的具體機制尚有爭議和不明之處，如對于FGIDs患者同一種腦腸肽的測定，不同學者得出的結論不盡相同。我們發現大多數腦腸肽對FGIDs的作用并非孤立的，各種腦腸肽之間存在復雜的相互聯系，如對消化系統運動有促進及抑制兩方面的作用，深入研究腦-腸關系，有利于更好的理解一些胃腸疾病的發病機制，揭示出藥物作用的新靶點，為研究一些新的治療胃腸疾病的方法以及探索老藥新用提供了理論依據，在基礎和臨床研究中都有很強的指導意義。

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