從哲學角度對腫瘤發生發展與免疫逃逸的研究

潘潤存 (平涼醫學高等專科學校，平涼744000)

引起腫瘤的原因和機制至今尚未完全闡明，但大量、廣泛的研究證明，腫瘤的發生是多種外因和內因共同作用的結果，其中免疫功能狀態在腫瘤的發生、發展中起著十分重要的作用。腫瘤細胞在其發生、發展過程中，由于細胞基因突變等原因會表達一些新的抗原，這些新抗原可被機體的免疫系統識別和殺傷，機體可通過固有免疫和適應性免疫發揮抗腫瘤作用。盡管如此，腫瘤仍可通過一種或多種方式逃避免疫系統的攻擊或不能激發特異性抗腫瘤免疫。近年來，對腫瘤的發生發展和免疫逃逸的研究進展較快，本文就從腫瘤的發生與免疫逃逸的辨證醫學觀方面進行探討，但愿對腫瘤的免疫逃逸及防治研究有一定的拋磚引玉作用。

1 腫瘤發生和發展的辨證醫學觀

腫瘤發生與發展既是連續過程也是絕然不同的兩個階段，前者在人群中帶有更明確的普遍性，而后者是癌變細胞經歷不斷選擇的結果。研究表明，癌基因普遍存在于正常細胞內，可參與細胞生長代謝，在細胞中一般以非激活形式存在，細胞癌基因一旦被激活可引起細胞癌變［1］。在人的一生中人人都有基因突變和細胞癌變的可能，癌變現象在人體生長發育過程中無法避免。但是，只有極少數人患有臨床腫瘤，這說明機體在致癌因素的作用下，可激活癌基因，誘導正常細胞發生癌變(外因)，但癌變細胞最終能否發展成為臨床腫瘤，決非由癌基因及致癌因素決定的，而是由機體的免疫性決定的(內因)。也就是說外因是腫瘤發展變化的因素，內因是變化的依據，外因只有通過內因起作用，這就是腫瘤發生與發展的辨證關系。事實證明，正常機體每天有許多細胞可能發生基因突變，并產生有惡性表型的瘤細胞，但一般都不會發生腫瘤，只有當宿主免疫功能低下或受抑制時，腫瘤發生率增高，這主要是機體免疫系統通過細胞免疫識別并特異地殺傷突變細胞，使突變細胞在未形成腫瘤之前即被清除。但當機體免疫監視功能不能清除突變細胞時，則可形成腫瘤。腫瘤發生后，機體可通過免疫效應發揮抗腫瘤作用。各種跡象表明，在腫瘤發育的漫長過程中，先天免疫和后天獲得免疫總是有機會識別到腫瘤的存在，并產生了相應的反應，但這種反應的各個環節都不同程度上受到了影響或抑制，從而使腫瘤出現了免疫逃逸現象。只有當癌變細胞通過各種免疫“逃逸”方式逃避過人體免疫監視后才能逐漸發展，最終成為臨床腫瘤。分析細胞從癌變到發展成臨床腫瘤的過程，有腫瘤發生的前提和基礎、腫瘤發生的誘發因素、腫瘤發展的制約因素。這些相關的外因都是腫瘤發生和發展必不可少的重要因素，但仔細分析它們之間的相互關系和各自對腫瘤發展的權重影響發現，前兩者是人的一生中每個個體無法選擇或無法逃避的，只有后者才是腫瘤發展的決定因素，所以，腫瘤可能是由于免疫系統的某種功能缺陷或減弱，最終使癌變細胞得以發展成為臨床腫瘤。一般認為存在于機體內的腫瘤細胞總體積不超過1 cm3時，腫瘤生物學治療有可能發揮重要作用，無論是發生轉移還是未轉移、原發病灶還是繼發病灶，免疫細胞或免疫分子的定向作用都能使其迅速找到腫瘤細胞發揮殺傷作用。當機體內腫瘤細胞的總體積大于1 cm3時，免疫細胞或免疫分子的殺傷作用就很有限，必須借助手術或放療等手段清除瘤體，再使用免疫療法清掃殘留癌細胞［2］。

2 腫瘤免疫逃逸的原因與本質

腫瘤細胞在其發生、發展過程中，機體可通過固有免疫和適應性免疫抵抗腫瘤。但是腫瘤細胞仍可通過一種或多種方式逃避免疫系統的攻擊或不能激發特異性抗腫瘤免疫，而形成了臨床腫瘤。目前研究認為腫瘤出現免疫逃逸的主要機制有［1］：腫瘤細胞的抗原缺失和抗原調變、腫瘤細胞MHCⅠ類抗原的低表達、腫瘤細胞的“漏逸”、腫瘤細胞抗原被“封閉”或“覆蓋”、腫瘤抗原的加工、處理和提呈障礙、樹突狀細胞功能缺陷、T細胞信號傳導缺陷，某些腫瘤缺乏共刺激信號、腫瘤細胞可誘導免疫細胞凋亡或自身抵抗凋亡，腫瘤抗原誘發免疫耐受、腫瘤細胞導致的免疫抑制等等。客觀辨證的分析這些因素，可以看出腫瘤發生免疫逃逸的原因主要有三個方面，一是腫瘤抗原的問題(免疫識別困難)，如腫瘤抗原缺失、調變、低表達、被“封閉”或“覆蓋”等，具有以上抗原變化的腫瘤細胞，機體就難以識別這樣的腫瘤抗原。二是機體對腫瘤抗原發生免疫反應的過程中出現的問題(免疫反應障礙)，如樹突狀細胞功能缺陷，腫瘤抗原的加工、處理和提呈障礙，T細胞信號傳導缺陷，某些腫瘤缺乏共刺激信號，從而使機體不能正常地發生免疫反應。三是機體對腫瘤發揮免疫效應時出現的問題(免疫效應有限)，正常細胞在發生癌變初期，由于抗原性弱，機體產生的免疫應答也弱，當癌細胞發展到腫瘤形成以后，即使機體產生了較強的免疫應答，但由于這些免疫應答的產物主要是一些免疫分子，對較大的腫瘤組織也難以清除，就象機體對多細胞寄生蟲的免疫一樣，大部分寄生蟲在人體內寄生時，機體也產生免疫性，但這種免疫不能清除寄生蟲，寄生蟲能在人體內繼續生長發育，形成帶蟲免疫。由此可見，腫瘤的免疫逃逸是腫瘤自身的因素和機體免疫作用的強弱兩方面決定的。腫瘤細胞具有機體細胞的某些特性，決定了機體免疫系統的難識別性。另外，從機體的免疫現象可以看出，一般情況下，機體對單細胞生物產生的免疫應答可出現清除性免疫，而對多細胞的生物產生的免疫性較弱，難以形成清除性免疫。所以，機體對腫瘤的免疫性關鍵在癌變細胞初始出現階段，當癌變細胞形成腫瘤以后就難以發揮清除性免疫。

3 腫瘤免疫與腫瘤免疫逃逸的辨證關系

免疫系統具有識別并清除體內衰老、死亡、突變和癌變的細胞的功能，因此，機體的免疫功能與腫瘤的發生有密切關系，它們之間必定是一種相互對立和力量消長的辨證關系。按照辨證的邏輯思維，腫瘤免疫與腫瘤免疫逃逸的關系可表現為：①識別與反識別的關系。機體的免疫細胞通過識別腫瘤抗原，誘導機體產生抗腫瘤免疫，但腫瘤細胞通過抗原調變、MHCⅠ類抗原的低表達或缺失、腫瘤細胞的漏逸、腫瘤細胞抗原被"封閉"或"覆蓋"等形式逃逸免疫細胞的識別。腫瘤細胞就好比一個國家的公民在內外因素的作用下發生變化而成為與人民為敵的人，這種人容易偽裝，不易被人民發現，腫瘤抗原也是正常細胞基因突變的產物，不像外源性抗原，有較強的免疫原性，所以，不易被機體的免疫細胞識別，由此可見，腫瘤細胞就像"特務"一樣容易逃逸機體的免疫監視。②作用與反作用的關系。機體的免疫系統主要通過獲得性免疫發揮的有效抑制和殺傷腫瘤細胞的作用，減低腫瘤負荷，起到有效治療腫瘤和預防腫瘤發展的作用。但腫瘤細胞通過釋放一些抑制因子，抑制機體免疫反應的發生，從而減弱或抑制機體的抗腫瘤免疫。③“發展與限制”的關系。腫瘤細胞無限制的分裂，形成向周邊生長趨勢，也無時不在尋找機會向體內其他器官的轉移。但機體也靠先天免疫發揮阻擋作用，有效阻止腫瘤生長及腫瘤在體內各器官的廣泛轉移，因此這種基礎免疫能力的高低及維持能力可能決定了腫瘤生長和轉移的速度和廣泛程度。④“腐蝕與反腐蝕”的關系。腫瘤細胞通過減低表達識別信號分子、腫瘤局部釋放TGF-β、IL-10等免疫抑制因子等，顛覆正常的免疫活化與免疫耐受之間的平衡等，使人體免疫系統逐漸喪失腫瘤免疫作用，甚至演變成腫瘤進展的“幫兇”。

4 預防腫瘤免疫逃逸和腫瘤免疫治療的對策及設想

傳統的腫瘤治療主要以手術、放療和化療等方法為主，但根據唯物辯證法理論，對腫瘤的防治應充分發揮機體自身(內因)的作用，利用免疫學方法研究腫瘤預防和治療，將會開創人體細胞免疫自主抗癌的全新時代。近年來研究認為免疫療法其療效已在多種腫瘤的治療中得到驗證，并可多次、反復使用，對轉移、多發性腫瘤有很好的緩解和控制作用。

4.1避免癌基因激活的因素 不同的癌基因有不同的激活方式，一種癌基因也可有幾種激活方式，所以要防止癌基因的激活是人們在生活過程中難以控制的，是不以人的意志為轉移的。我們只有從大的方面加以注意，比如避免持久的不良情緒刺激，避免或減少服用導致癌基因激活的藥物，避免某些致癌理化因素對人體的侵害等等。

4.2積極清除體內能誘發細胞癌變的生物因素病毒基因可轉化正常細胞，誘導細胞癌變。所以，對能誘發腫瘤的病毒感染者，在感染早期或急性期要積極進行治療，使之不要形成慢性感染或長期帶病毒狀態，從而減少這些病毒對機體正常細胞的長期刺激和作用，降低或消除細胞癌變的發生率。此外，

目前已證實幽門螺桿菌感染與胃腺癌、胃粘膜相關性淋巴瘤有著密切的聯系，世界衛生組織已將幽門螺桿菌列為第一類致癌因子，并明確為胃癌的危險因子，對人類健康構成嚴重的威脅。因此早期診斷幽門螺桿菌感染十分重要和必要。

4.3強化腫瘤抗原的免疫原性 研究發現大多數腫瘤抗原的免疫原性較弱，容易逃避機體免疫系統對它的監視，故為免疫系統提供適當的生物佐劑以增強腫瘤抗原的提呈，成了構建腫瘤疫苗成敗的關鍵。近年來，對腫瘤核酸疫苗免疫佐劑的實驗研究取得了一定的進展，認為這些免疫佐劑(如氫氧化鋁、脂多糖、BCG、分枝桿菌、短小棒狀桿菌、雙鏈多聚肌苷酸、胞苷酸、細胞因子等)能增強特異抗原的免疫原性或增強機體對抗原的反應性，作用在免疫反應的某個環節，增強腫瘤抗原所誘發的抗腫瘤免疫［3］。某些腫瘤細胞在 IFN-γ的作用下，癌細胞MHCⅠ類抗原表達可增強，使免疫細胞的識別性能加強，從而提高機體的免疫應答。

4.4加強腫瘤疫苗的研究和應用 腫瘤的免疫治療作為傳統手術、化學藥物、放射治療的輔助療法，可清除少量的、播散的腫瘤細胞，其中，腫瘤疫苗有望突破腫瘤預防和治療的新紀元。雖然腫瘤細胞自身所發生多種改變，導致了腫瘤免疫逃逸，但我們如能全面確認腫瘤免疫逃逸現象中那些丟失或過度表達的分子的種類和綜合作用，就有望使腫瘤疫苗或其他腫瘤免疫治療方法取得新的突破。盡管腫瘤來源于自身組織，但腫瘤細胞與正常細胞并不完全相同，癌細胞表面有一些被稱為“腫瘤抗原”的蛋白，這些蛋白與正常細胞表達的蛋白不同，這些蛋白可被機體特異性免疫系統識別并引發免疫應答。盡管某些癌細胞可逃避免疫系統的監控而繼續生長，但腫瘤抗原能引發免疫應答反應的事實為腫瘤的免疫治療提供了可能，即腫瘤疫苗可刺激病人對腫瘤產生免疫應答，只是腫瘤疫苗不同于病原體疫苗，抗病原體疫苗是在病人接觸病原體前預防疾病，而腫瘤疫苗不能預防癌癥而是用于治療癌癥［4］。

4.5使用一些免疫增強劑或免疫調節劑，增強或調節機體殺傷腫瘤細胞的能力 如IL-2、TNF、IFN、卡介苗、左旋咪唑、茯苓多糖、人參多糖等，可提高機體的免疫力，達到一定的預防腫瘤發生和發展的目的。

4.6“雷達+導彈”精確殺滅腫瘤細胞 2008年美國天普大學Robert A Weinberg博士和斯坦福大學Dietmar W Siemann博士等抗腫瘤領域的科學家們一起，從高速發展的細胞學和免疫學找到突破口，研究出CLS自體細胞靶向治療技術，能系統殺滅腫瘤細胞，有效解決其轉移和擴散，克服了手術放化療三大傳統治療方式“不徹底、易轉移、副作用大”等弊端，是國際公認的有希望完全消滅腫瘤細胞的第四大新技術療法。CLS生物靶向治療技術臨床治療時，從患者的外周血中分離出單個核細胞，然后再培養出人體免疫系統的兩種專門對付腫瘤細胞的專項功能細胞，即樹突狀細胞(DC)和細胞因子誘導的殺傷細胞(CIK)，樹突狀細胞就像“雷達”，能夠主動搜索、識別腫瘤細胞;細胞因子誘導的殺傷細胞就像“導彈”能精確殺傷腫瘤細胞，而不損傷任何正常組織，在有效地殺傷腫瘤細胞的同時也提升機體免疫力。然后回輸到患者體內，有效殺滅腫瘤細胞的同時，修復、增強人體免疫系統，不給腫瘤細胞轉移的機會。著名腫瘤專家Yamazaki博士做過一組關于CLS治療和傳統治療的對照比較。研究表明：使用CLS治療的美國腫瘤患者3年生存率為72%，未使用的為33%;5年生存率為67%，未使用的為22%。均取得了另人欣喜的效果。這種治療方法是目前抗腫瘤免疫細胞活性最強的生物療法，在腫瘤治療方法中最活躍、最有發展前景的。

4.7其他 如檢測機體的抗癌基因，早期發現某些個體抑癌基因的缺失(如 P53、P16、NF1、NF2、MTS等)，人為地給正常機體預先導入某些缺失的抑癌基因，從而抑制細胞轉化和腫瘤發生。檢測機體的免疫功能，對免疫缺陷者予以糾正。檢測腫瘤免疫學標志物，提高腫瘤早期診斷率，應用腫瘤標志物免疫檢測技術，對高危人群進行普查和對可疑腫瘤患者進行動態觀察，對腫瘤的早期診斷有很重要的意義。

1 劉永琦.醫學免疫學［M］.北京：人民衛生出版社，2005：234-236.

2 幺立萍.腫瘤生物學治療的哲學思考.見：主編博士論壇——醫學創新與哲學思維［M］，西安：第四軍醫大學出版社，2004：46-47.

3 何天霖.抗腫瘤核酸疫苗免疫佐劑的研究進展［J］.國外醫學·外科學分冊，2002;29(1)：4-6.

4 胡顯文，陸 軍.用于腫瘤治療的DNA疫苗［J］.國外科技動態，2000;3：7-10.