支氣管哮喘藥物治療的新進展

韋任起

（廣西區南寧茅橋中心醫院，廣西 南寧 530023）

支氣管哮喘（bronchial asthma，簡稱哮喘）是一種常見病，多發病。近年來發病趨勢有所增加，據統計，我國支氣管哮喘患病率為0.5%～6%。該病嚴重危害人類的健康，哮喘已成為一個嚴重公害問題，給社會造成了巨大的經濟負擔，是全世界醫學界所面臨的共同課題。

目前醫學界普遍認為：哮喘是由氣道上皮細胞、嗜酸性粒細胞、T淋巴細胞、肥大細胞、嗜中性粒細胞等多種細胞以及細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾患，從而增加患者氣道的反應性，并促使患者出現廣泛多變的可逆性氣流受限，從而引發胸悶、喘息、氣急和咳喘[1]。本病大多發作于夜間或清晨，大部分患者經過一段時間后可自行緩解或經過治療后有所緩解，但若治療不當，也會加重病情，從而產生氣流不可逆性受限。因此，目前對哮喘疾病的治療，已從過去單純對患者氣道平滑肌痙攣進行緩解的治療方式，向預防和防治患者氣道出現炎癥的綜合性治療方式進行轉變[2,3]。現將目前采用藥物治療支氣管哮喘的進展，現綜述如下。

1 糖皮質激素

該藥是目前為止公認的一種具有較強抗炎作用的藥物，并已被作為治療慢性哮喘的一類藥物。作用機制是：通過對炎癥介質的釋放和炎癥細胞的活化產生抑制作用，來減輕患者氣道腫脹，減少粘液分泌，從而使微血管的通透性得到明顯的降低；還可以通過提高平滑肌β受體的反應性，來預防向下凋節的發生。作用途徑是：糖皮質激素與靶細胞內的激素受體進行結合，從而形成受體—激素復合物，然后再將細胞核內的基因激活，以誘導脂皮素—蛋白質的合成，從而使激素的生物效應得到徹底的發揮。由于上述過程一般需要幾個小時方可完成，所以，糖皮質激素一般在用后的4～6h發揮作用。此類藥物有全身使用和氣道吸入兩種用藥途徑，其中前者又分為口服和靜脈注射兩種用藥途徑。口服主要用于病情較重或急性發作的患者，通常使用潑尼松龍和潑尼松兩種藥物，其使用特點是劑量大、療程短，當病情控制時應立即減量或停止用藥，以減少藥物的毒副作用和患者對藥物的依賴。口服潑尼松龍時需每隔4～6h一次，每次40mg，最好在使用3～5d后停止用藥或減少劑量。吸入激素所需劑量較小，藥物經吸入后，會在氣道內形成有效濃度，從而將藥效直接作用于氣道，當進入肺泡和血液后，其活性會受到破壞，從而失去作用，因此，吸入激素對患者不會產生明顯的毒副作用。因此，使用吸入激素是目前治療哮喘的主要措施，尤其是預防季節性發作哮喘和治療慢性哮喘方面。

2 β2腎上腺素受體激動劑

β2受體激動劑可提高患者黏液纖毛的清除功能，舒張氣道平滑肌，使血管的通透性降低，對嗜堿粒細胞介質和肥大細胞的釋放產生調節作用[2]。由于其作用發揮較快，因此，易與氣道平滑肌內的β2受體結合，并將腺苷酸環化酶激活，從而提高cAMP的合成，使細胞內cAMP的濃度升高，并使支氣管平滑肌得到舒張，以助于哮喘發作的預防。但循證醫學調查發現，若患者長期應用β2受體激動劑將對β受體的反應性產生抑制作用，從而使藥物療效受到較大影響，并使患者肺功能出現明顯下降，反常性支氣管發生痙攣癥狀，增高氣道的反應性，出現較高的病死率等，故目前多主張對患者進行間斷使用，盡量防止長期規律用藥[3,5]。此類藥物目前常用的有特布他林、沙丁胺醇、丙卡特羅、克侖特羅、沙美特羅、福莫特羅等。其短效藥物的代表是沙丁胺醇，該藥能夠服用后的半小時內起效，并可維持療效4～6h，對于控制哮喘急性發作比較理想。其長效藥物的代表是沙美特羅、丙卡特羅、福莫特羅等，這些藥物對于夜間發作性哮喘、慢性哮喘較為理想，可連續12h發揮作用。

3 白三烯調節劑

白三烯調節劑是近幾年來研究發現治療支氣管哮喘的一類新型藥物。白三烯調節劑具有抗炎，降低氣道高反應性和輕度可變的支氣管擴張作用：能夠減輕哮喘癥狀，改善肺功能，減少哮喘急性發作；可以作為輕度哮喘的替代治療藥物和中度至重度哮喘聯合用藥，尤其適用于哮喘合并過敏性鼻炎的患者，對阿司匹林哮喘和運動誘發性哮喘等也有良好效果。在2006年10月出版的全球哮喘防治創議中，白三烯調節劑作為除吸入性糖皮質激素（ICS）外，唯一可單獨應用的長期控制藥物，具有更為顯著的地位，尤其是在成人哮喘治療領域[6]。本品使用較為安全，通常口服給藥。目前臨床上常用的白三烯受體拮抗劑有扎魯司特，20 mg，每天2次；孟魯司特，10 mg，每天1次；異丁司特，10 mg，每天2次。

4 茶堿類

茶堿具有舒張支氣管平滑肌作用，還有興奮呼吸中樞和呼吸肌、促進支氣管粘膜的纖毛活動，加速氣管內分泌物排出[7]。由于其支氣管舒張作用一般需在血漿濃度100mg/L以上較明顯，而這一濃度已接近中毒濃度，所以茶堿的治療價值在西方特別是在歐洲一直有爭議，但在我國應用較廣，并取得較好療效[8]。目前臨床常用有茶堿、氨茶堿、茶喘平、多索茶堿等。今后發展方向主要是小劑量、長效控釋劑的研究。有研究表明，茶堿與糖皮質激素、β2受體激動劑合用有協同作用。對于那些吸入低劑量激素不能得到控制而需加倍吸入激素治療的患者，氨茶堿加低劑吸入激素的治療是恰當的替換方法，即可增加抗炎作用，又可減少激素用量，從而減輕激素不良反[9]。該類藥物能降低哮喘的發作頻率和緩解其嚴重程度，尤其適用于夜間發作的哮喘，長期應用可有效控制哮喘癥狀，改善生活質量[10]。由于茶堿的吸收和清除速度多變，因此該類藥物“治療窗”窄，在有條件的情況下應監測其血藥濃度，及時調整濃度和滴速。茶堿有效、安全的血藥濃度范圍應在6～15mg/L，茶堿類藥物血藥濃度低于10mg/L幾乎無不良反應發生，濃度高于20mg/L時，惡心、焦慮、頭痛和失眠都可能發生，高血藥濃度還可引起嘔吐、低血鉀、高血糖、心動過速、心率不齊、震顫、肌肉抽搐等。同時，其他藥物可影響茶堿的血藥濃度[11]，如合用甲氰咪胍或喹諾酮類、大環內酯類等藥物均可影響茶堿代謝而使其排泄減慢，增加茶堿的毒副作用，應引起臨床醫師的重視，并酌情調整劑量。

5 抗膽堿藥物

研究發現，在哮喘的發作中，膽堿能神經機制起著十分重要的作用。本品舒張支氣管的作用比β2受體激動劑弱，但長期應用不易產生耐藥，對有吸煙史的老年哮喘患者較為適宜。在臨床上大多應用非選擇性MR拮抗劑，它能夠對各種亞型的MR起著顯著地阻斷作用。其典型代表有溴化托品、溴化異丙托品，患者經霧化途徑吸入后，3至30min即可起效，90～120min可達到藥效高峰，并可維持藥效3～8h。該藥可與β2激動劑聯合使用，經吸入途徑使用，從而增強支氣管的舒張并使之持續時間更久，對于夜間哮喘及痰多的哮喘患者較為適用。溴化異丙托品經霧化途徑吸入后，可使支氣管內局部濃度較高，療效較好，且毒副作用較少。

6 抗IgE治療

抗IgE單克隆抗體可應用于血清IgE水平增高的哮喘患者，目前它主要用于經過吸入糖皮質激素和LABA聯合治療后癥狀仍未控制的嚴重哮喘患者。目前在11～50歲哮喘患者治療研究中尚未發現有明顯的不良反應，但該藥價格昂貴使其臨床應用受到限制，并且該藥臨床使用時間尚短，其近期療效與安全有待進一步觀察。

7 變應原特異性免疫療法（SIT）

通過皮下給予常見吸入變應原提取液（如塵螨、貓毛等），可減輕哮喘癥狀和降低氣道高反應性，適用于變應原明確但難以避免的哮喘患者，其遠期療效和發全性有待進一步研究與評價。

8 大環內酯類抗生素

該類藥物除具有抗感染功效外，對支氣管哮喘方面的疾病也具有有一定的治療作用。對患者用藥后可使其哮喘癥狀得到緩解，體征得到一定程度的改善，FEV1值出現升高，氣道高反應性出現一定程度的降低。其作用機制與抑制巨噬細胞產生的腫瘤壞死因子α（TNF-α）和抑制淋巴細胞產生的細胞因子等因素有關[12]。

9 抗組胺藥

目前研制開發的如西替利嗪等新一代抗組胺藥，不僅具有較高的特異性和較強的藥效，而且對中樞神經幾乎不產生抑制作用。然而患者若長期服用此類藥物，會使H1受體數量明顯上升，從而加劇組胺受體的失衡。由于糖皮質激素可使H1受體數量明顯下降，從而在一定程度上糾正組胺受體的失衡。因此，在應用抗組胺類藥物時可聯合使用糖皮質激素，從而實現抗炎和糾正組胺受體的雙重作用，使療效更好[13]。這類藥物的不良反應主要是嗜睡。

10 免疫調節藥

對激素具有較強依賴性的哮喘患者，可配合使用免疫調節藥進行治療。該類型藥物的主要代表有環孢菌素和氨甲蝶吟（MTX）等。其作用機制是：對炎性介質釋放和細胞免疫具有一定的抑制作用。MTX的用量為：每周口服10～15mg，待控制癥狀后，逐漸減少劑量直至停用。環孢菌素的用量為：初始使用時為5mg/（kg·d），分2次服用，以后每周減少1mg/（kg·d）[14]。但在用藥過程中，應加強對患者肝、腎功能及監測血液系統的監測。

11 非糖皮質激素抗炎藥

該類藥物的主要代表有曲尼司特、色甘酸鈉以及克敏能等。其作用機制為：對肥大細胞釋放炎性介質產生部分抑制作用，從而對哮喘的發作起到預防作用；通過對肺泡巨噬細胞、嗜酸性粒細胞和中性粒細胞的激活產生抑制作用，以對運動性哮喘和過敏性哮喘等起到防治的目的[14]。其中色甘酸鈉的用量為：每次吸入60～80mg/d，每天3～4次，以2個月的時間為1個療程。

12 中醫中藥

中醫認為哮喘的發生是由于宿痰伏于肺，以至痰阻氣道，肺失肅降，氣道攣急，屬本虛標實之癥。運用中藥對其進行分型、分期辯證論治，可有效控制哮喘癥狀。

13 未來展望

一方面，隨著國家投資的增加和醫學專家的深入研究，未來將會出現更多的治療哮喘疾病方面的新藥物和新技術，從而產生更多的治療哮喘疾病的方案，極大地改善和治愈哮喘癥狀。另一方面，患者對哮喘的臨床治療的要求會越來越高，不但要求短期能夠積極緩解癥狀，還要能夠為其制定長期的治療方案，以有效地控制哮喘癥狀，預防哮喘的發作，并盡可能地改善患者的肺功能，力爭以最低的經濟成本達到GINA提出的哮喘控制目標。

綜上所述，支氣管哮喘的發病機制復雜，誘因多種多樣，目前各種藥物的治療環節各不相同，但是選擇性地聯合用藥，可提高療效。

[1]中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組.支氣管哮喘防治指南(支氣管哮喘的定義、診斷、治療管理方案)[J].中華結核和呼吸雜志,2008,31(3)：177-185.

[2]中華醫學呼吸病學分會.支氣管哮喘防治指南[J].中華結核和呼吸雜志,1997;5(20)：261.

[3]劉又寧.淺談支氣管哮喘治療的幾個問題[J].中華內科雜志,1996;4(35)：219.

[4]張祖貽.哮喘的糖皮質激素治療[J].醫師進修雜志.1996;11(19)：2.

[5]王文星,李增高.β2受體激動劑在治療支氣管哮喘中的作用[J].醫師進修雜志,1996;11(19)：34.

[6]全球哮喘防治創議.全球哮喘防治創議指南[S].全球哮喘防治創議,2006.

[7]靖旭荔.支氣管哮喘的標本兼治[J].中國中西醫結合雜志,1997,17(2)：199.

[8]鐘南山,徐軍.茶堿類藥物在治療哮喘及慢性阻塞性肺疾病中的應用[J].中華結核和呼吸雜志,1998,21(1)：6-8.

[9]潘穎,付秀華.支氣管哮喘治療進展[J].內蒙古醫學雜志,2007,39(1)：67.

[10]Reed CE,Offord KP,Nelson HS,et al.Aerosol beclomethasone dipropionate spray compared with theophylline as primarly treatment for chronic mild-moderate asthma[J].J Allergy Clin Immunol,1998,101(1)：14.

[11]郭磊,謝強敏.平喘藥物[J].國外醫藥合成藥生化藥制劑分冊,2000,21(2)：80.

[12]戴元榮,張素勤.大環內酯類抗生素的抗哮喘作用[J].中華結核和呼吸雜志,1998,21(11)：702-703.

[13]徐德斌,葉曜苓.西替利嗪應用于哮喘防治的臨床研究[J].中國實用內科雜志,1997,17(9)：561-562.

[14]羅文侗.哮喘的抗膽堿和其他治療[J].醫師進修雜志,1996,11(19)：7.