導致藥物性肝炎發生的藥物及發病機制

黃 飛 馬麗佳*

（江陰市中醫肝膽病外治專科醫院，江蘇 江陰 214400）

藥物性肝炎是指由于藥物或其代謝產物引起的肝臟損害，發生在無肝病史的健康者或原來就有嚴重疾病的患者，在使用某種藥物后發生不同程度的肝臟損害。迄今，造成肝臟不同程度損害的藥物多達1000多種，幾乎包括各類藥物，隨著新藥物種類的不斷增加，藥物性肝炎的發生率日趨上升，已成為臨床常見病。

1 藥物性肝炎的診斷

我國常用的診斷標準包括[1]：①用藥后1～4周內出現肝損害（睪酮類、腎上腺皮質激素等除外）；②初發癥狀可有發熱、皮疹、疹癢等過敏征象；③末梢血嗜酸性粒細胞超過6%；④有肝細胞損害或肝內淤膽的病理改變和臨床表現；⑤藥物淋巴細胞轉化試驗或巨噬細胞移動抑制試驗陽性；⑥病毒性肝炎血清標志物均為陰性；⑦有藥物性肝損害史，再次應用相同的藥物可誘發（有危害，不可用）。目前，凡具備上述第①條再加上②一⑦條中任何兩條即可考慮藥物性肝損害。

2 我國常見引起藥肝的藥物及相關發病機制

2.1 中草藥

常見的對肝臟有直接毒性的單味中草藥有何首烏，決明子，苦諫皮，蜈蚣，甘草，薄荷，大黃，魚膽，烏頭，雷公藤，蒼耳子，番瀉葉等。中草藥引起的肝臟損害的發病機制尚未完全闡明，某些藥物或其代謝產物可以直接損害肝臟，同時肝臟損害與機體對中草藥或其代謝產物的特異反應性和過敏反應有關，即通過免疫介導機制損害肝臟[2]。中草藥的材質、儲存、運輸及炮制過程都可能影響藥物的藥效發揮及藥物性肝炎的發生，同時中草藥炮制過程中所用輔料、有機溶劑也可能與藥物性肝炎有關。

2.2 心血管系統藥

有文獻報道的心血管系統用藥引起的藥物性肝損害藥物有噻氯匹定[3]，其引起肝損害的機制尚不明確；胺碘酮[4]引起急性肝損害多發生在靜脈注射的患者。目前認為胺碘酮用藥過程中出現肝損害的原因有：①助溶劑聚山梨醇酯80致肝損害學說；②心功能損害導致肝細胞對胺碘酮毒性效應的易感性增加學說；③靜脈滴注致血漿和肝內高濃度胺碘酮引起肝損害學說[5]。降壓類藥物如肼屈嗪可導致急性肝炎呈橋接壞死、肉芽腫性肝炎和膽汁淤積[6]。

2.3 抗甲狀腺藥

抗甲狀腺藥物致肝損害主要認為與機體的異質性反應有關[7]，免疫介導的肝細胞損害或變態反應可能在其中起重要作用。另外亦有藥物中毒之說[8]，丙基硫氧嘧啶在體內形成的活性代謝產物具有肝細胞毒性，引起不同程度的肝細胞壞死。他巴唑致肝損害以肝內淤膽（肝細胞或膽小管淤膽）為主[9]。其治療的關鍵是護肝和抗甲狀腺藥物的減量或停用。

2.4 抗結核病藥

常見的有異煙肼，利福平，比嗪酰胺，對氨基水楊酸鈉。異煙肼在肝內經過乙酰化后分解成異煙酸和乙酰肼，后者與肝細胞內大分子DNA和RNA共價結合造成肝細胞壞死。利福平為藥酶誘導劑增加乙酰肼的產生，從而增加異煙肼對肝臟的毒性。抗結核藥物致藥物性肝損害機制主要為內源性肝毒性和特異質反應，主要表現為肝細胞變性、壞死和肝內淤積膽癥，它們通過藥物或其代謝產物的肝細胞毒性直接造成肝細胞壞死、脂肪變性或阻斷肝細胞的某項重要代謝途徑或膽汁排泄功能，從而間接引起肝細胞的損傷和膽汁排泄障礙。

2.5 解熱鎮痛藥

常見的解熱鎮痛藥物有撲熱息痛、阿司匹林、保泰松等。撲熱息痛（對乙酰胺基酚）的用量較高時，藥物經肝微粒藥準體混合功能氧化酶代謝為對乙酰苯醌亞胺.乙酰苯醌亞胺是一個有毒的代謝中間體，以共價鍵形式與肝、腎中重要的酶和蛋白分子不可逆結合，引起肝細胞、腎小管細胞壞死[10]；阿司匹林可引起程度較輕的肝損傷，但此藥有直接肝毒性；保泰松導致的肝損傷與免疫介導的過敏反應有關。

2.6 抗菌藥物

已有資料顯示[11]，大環內酯類、四環素類和咪唑類抗真菌藥有肝毒性，近年來頭孢菌素、青霉素類、喹諾酮類抗菌藥物引起肝損害的病例也有報道。有細胞性損害和淤膽性損害藥物，如氨芐西林，交沙霉素，頭孢他啶，紅霉素，復方新諾明，酮康唑等。從藥物因素分析，抗菌藥物引起的肝損可能與近年來抗菌藥物廣泛、頻繁使用有關。抗菌藥物的不合理使用不僅會導致細菌耐藥性增加、患者經濟負擔加重，同時也使藥源性疾病增多。

2.7 抗腫瘤藥物

抗腫瘤藥物大多經肝腎代謝，因此肝臟毒副作用較為常見，幾乎各類抗腫瘤藥物均可引起肝臟損害，抗腫瘤藥物可能通過以下3種途徑引起肝臟損害：①直接損傷肝細胞；②使肝臟基礎病加重，特別是病毒性肝炎；③由于潛在的肝臟疾病改變抗腫瘤藥物的代謝和分泌，使藥物在體內作用時間延長，增加化療毒性[12]。

2.8 糖尿病用藥

以第一代磺酰脲類降糖藥導致肝損害多見，其他類型口服降糖藥如雙胍類、葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮衍生物類較少引起肝臟損害。第一代磺酰脲類降糖藥導致肝損害的臨床表現為黃疽、肝酶升高同時伴嗜酸性細胞增加、發熱，嚴重者也可導致死亡。發病機制主要為兩方面，一是此類藥物對肝臟細胞的直接作用，二是此類藥物引起超敏感性反應所致。

3 討 論

3.1 肝臟的代謝功能

肝臟是藥物代謝的主要器官，因此極易受到藥物本身或其代謝產物的損害。藥物性肝炎是指藥物治療過程中肝臟受藥物本身或其代謝產物損害或發生變態反應所致的醫源性肝臟疾病。肝臟對藥物損傷的易感性包含兩方面的含義：肝臟對藥物損傷的易感性；機體對肝損傷的易感性。一般來說，藥物性肝炎可區分為可預測性和不可預測性兩種，前者主要是藥物的直接毒性作用所致，后者與機體對藥物的代謝異常和過敏反應有關。藥物性肝炎發生的機制尚不明確，可能與以下幾點相關：①藥物或代謝產物的單細胞毒性造成肝細胞壞死，脂肪變性；②藥物本體的代謝產物干擾或阻斷肝細胞的某項重要代謝途徑或膽汁排泄功能間接引起肝細胞損傷；③原有肝臟疾病時藥物代謝異常，影響一個藥物代謝與清除；④藥物間的相互作用，可競爭肝微粒體酶的作用位點，影響藥物的代謝進程[13]。

3.2 藥物性肝炎根據發病機制

分為直接肝損害和特異性肝損害。直接肝損害主要表現為給藥后很快發病，呈藥物劑量依賴性，當再次激發時，出現臨床表現的時間及癥狀與之前大致相同，是可以預測的。病理特點為肝小葉特定部位的肝細胞壞死。特異性肝損害通常是不能預測的，潛伏期數天至數周，藥物劑量與疾病嚴重程度之間無肯定的因果聯系，再次給藥時，不僅疾病嚴重程度加重，潛伏期也縮短。病理表現為彌漫性的肝損害[14]。

3.3 藥物性肝炎的發生因素

①藥物本身毒性、藥物的劑量；②患者的年齡、性別等，女性較男性多見；③藥物性肝炎更易見于有過敏性史、免疫異常疾病患者；④同時應用多種不同藥物；⑤有基礎肝臟疾病者。醫務工作者以及患者自身都要提高用藥安全的意識，尤其不可避免的應用肝毒性較大的藥物時，需要權衡利弊并定期檢查肝功能，以免造成不可逆的損傷，如有條件，可建立此類藥物血藥濃度監測的方法，定量、實時監測肝毒性藥物濃度，以免對患者造成肝損傷。總之，藥物性肝炎的病因具有多樣性，但大部分是一些臨床常用的藥物，如抗結核藥、解熱鎮痛藥、抗炎藥、抗生素、抗腫瘤藥及免疫抑制劑、中草藥、降糖藥、抗甲狀腺藥等等[15]。隨著現代醫療行業的發展，藥店非處方用藥提供給百姓用藥便利的同時也增大了用藥隨意性，因此最好在醫師及藥師指導下使用這些藥物，對其用藥的劑量、時間、適應證及毒副作用有較全面的掌握。有些健康人群濫用藥物致肝損害等嚴重毒副作用，出現明顯臨床癥狀時才到醫院就診，值得醫護工作者重視。

[1]楊冰華,張鐵停,張春艷.藥物性肝損害[J].臨床和實驗醫學雜志,2003,2(1)：622.

[2]倪鎏達,陳成偉.中草藥的肝臟損害[J].中華肝臟病雜志,2007,15(7)：536.

[3]葉青,周嘉莉,周蘭清.噻氯匹定致急性膽汁淤積性肝損傷一例[J].中華心血管病雜志,2001,6(29)：375.

[4]李麗,楊俊.胺碘酮致急性肝損傷一例[J].中華心血管病雜志,2008,5(36)：464.

[5]梅葉祥.195例胺碘酮非心血管系統方面藥物不良反應文獻分析[J].中國實用醫藥,2010,7(5)：148.

[6]崔銀珠.幾類常用藥物的肝毒性[J].世界臨床藥物,2004,25(1)：44-50.

[7]Lee WM.Drug-induced hepatotoxicity[J].N Engl J Med,1995,333(17)：1118-1127.

[8]蔡曉頻,李光偉.抗甲狀腺藥物與肝損害[J].國外醫學內分泌學分冊,2000,20(2)：79-81.

[9]Williams KV,Nayak S,Becker D,et al.Fifty years of experience with propylthiouracil-associated hepatotoxicity：What have we learned? [J]J Clin Endocrinol Metab,1997,82(6)：1727-1733.

[10]Arab DM,Malatjalian DA,Rittmaster RS.Severe cholestatic jaundice in uncomplicated hyperthyroidism treated with methimazole[J].J Clin Endocrinol Metab,1995,80(4)：1083-1085.

[11]顏光美.藥理學[M].北京：高等教育出版社,2004：159.

[12]Giovanni Tarantino, Matteo Nicola Dario Di Minno.Drug induced liver injury：Is it somehow foreseeable? [J]World J Gastroenterol,2009,15(23)：2817-2833.

[13]趙林,陳書長.抗腫瘤藥物的毒副作用及治療策略[J].癌癥進展雜志,2009,7(1)：7.

[14]郭虹,李環,李淑芳,等.抗結核藥物所致肝損害的發生機制及影響因素[J].北華大學學報,2006,7(2)：161.

[15]柳海環.藥物性肝炎的臨床特點和危險因素分析[J].中國藥學雜志,2010,58(3)：78-80.