乳腺癌大劑量化療研究進展

左全和

（吉林省吉林中西結合醫院普外科，吉林 吉林 132012）

乳腺癌是婦女最常見的惡性腫瘤之一，近年來其發病率在世界范圍內呈明顯上升趨勢[1]。有關乳腺癌的治療研究進展頗為迅速，已從單純的外科治療逐漸發展為以放療、化療及內分泌、生物、免疫治療等為基礎的綜合治療。20世紀80年代和90年代之間，隨著造血干細胞移植技術的逐漸成熟，這一技術被嘗試推廣應用于治療一系列實體瘤中，腫瘤學家們同樣試圖使用這一技術來治療乳腺癌。

自體外周血造血干細胞（autologous peripheral blood stem cell，APBSC）支持下的大劑量化療（highdose chemotherapy，HDC）是指是利用化療和集落刺激因子動員后PBSC一過性增高的機會，采集、分離、冷凍并于體外保存PBSC，待患者接受大劑量化療（HDC）后再回輸入患者體內，使其重建造血和免疫功能，達到治療目的的一種療法。由于有有效的造血干細胞支持，使化療藥物的應用劑量可以20%至20倍的增加，而不致產生嚴重毒性，從而能夠最大限度地殺滅體內的腫瘤細胞。根據美國骨髓移植登記處（American bone marrow transplantion registry，ABMTR）的統計，自20世紀80年代末開始，接受AHSCT支持下大劑量化療（high dose chemotherapy，HDC）治療乳腺癌的患者逐年遞增，大多數在此期間的研究報告是有前景的，對于高危及轉移性乳腺癌（metastatic breastcancer，MBC），國內外研究者進行了大量的臨床實踐，幾項研究報道自體外周血造血干細胞支持下的大劑量化療能夠延長乳腺癌患者生存期[2]。在此期間，AHSCT聯合HDC治療也很快成為MBC或高危的術后乳腺癌患者最常用的治療手段之一。但是在有所發現的同時也出現了一些問題和分歧，研究表明，環磷酰胺用量從600mg/m2提高到1200mg/m2，或者從1200mg/m2提高到1800mg/m2和2400mg/m2并不能改善預后[3]，阿霉素用量從60mg/m2提高到75或90mg/m2同樣不能提高無病生存率和總生存率[4]。20世紀90年代末，隨著移植病例數的增多和研究報道陰性結果的出現，這一治療的作用開始受到質疑，這一領域的研究也驟然降溫。此后，AHSCT聯合HDC治療乳腺癌的研究由低谷進入了一個更為理性的探索時期，其中認為移植適應證（患者的入圍選擇）、預處理的方案、劑量和療程及實驗設計（包括樣本量的大?。┑缺徽J為可能是影響療效評價的幾個主要方面。

目前關于乳腺癌大劑量化療療效的小樣本研究多有報道，宋國紅等[5]對30例年齡≤40歲的轉移性乳腺癌患者大劑量化療療效進行了研究，其中16例接受外周造血干細胞支持下的HPC，14例接受常規劑量化療（standard dose chemotherapy，SDC）。HDC組：首先應用化療多西他賽120mg/m2和G-CSF5μg/kg動員。采集外周血CD34+干細胞，然后行2個周期大劑量化療，方案為15例接受了3藥聯合化療：多西他賽120mg/m2+塞替派175mg/m2+卡鉑AUC=6，1例接受兩藥聯合化療：多西他賽120mg/m2+塞替派175mg/m2。SDC組：多西他賽75mg/m2+塞替派50～60mg/m2，每21d為1個周期，應用4～6個周期或至疾病進展。比較兩組患者的無進展生存期時間（progression free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）。結果顯示：HDC組部分緩解5例，有效率為31.3%；SDC組部分緩解1例，有效率為7.1%。HDC組PFS為9個月（2.3～15.7個月）；SDC組PFS為3.8個月（2.7～4.9個月），兩組間差異有統計學意義（P=0.044）；HDC組OS為11.8～21.2個月（中位生存期18個月），SDC組OS為6.8～16.0個月（中位生存期是11.4個月），差異接近有統計學意義（P=0.058）。大劑量化療安全性良好。

但是，關于乳腺癌大劑量化療療效的研究在病例選擇、化療劑量等方面存在很大的主觀選擇性，且病例數較少，不能充分證明大劑量化療在乳腺癌治療中的作用。美國M.D.Anderson癌癥中心Berry等人對15項關于高危乳腺癌大劑量輔助化療的臨床試驗進行了薈萃分析，這15項臨床試驗包括MDACC、Dutch1、ECOG、CALGB、MCG、NKI、GABG、ICCG、JCOG、SBG、PEGASE01、WSG、ACCOG、IBCSG、SWOG。這些實驗共包括6210名乳腺癌患者，對比了大劑量化療聯合自體造血肝細胞移植與未進行干細胞支持的對照治療的療效，主要研究終點是RFS和OS，進行Log-rank單變量分析和比例風險回歸模型多變量分析，校正臨床相關協變量。根據患者的年齡、淋巴結數量、腫瘤大小、組織學類型、激素受體狀態以及Her-2狀態等進行亞組分析。結果表明：大劑量化療組3118例，對照組3092例，患者中位年齡為46歲，絕經前患者占69%，29%患者已絕經；49.5%患者激素受體陽性，33.5%患者激素受體陰性，17%患者激素受體狀態未知。中位隨訪6年，校正相關協變量后分析發現，大劑量化療組RFS顯著延長（HR=0.87，95%CI 0.81-0.93，P=0.001），但OS未顯著延長（HR=0.94，95%CI0.87-1.02，P=0.13）。各亞組分析均為顯示大劑量化療對OS有顯著影響，年輕的患者接受大劑量化療RFS獲益稍優于較年老患者[6]。

同期，Berry等對6項關于轉移性乳腺癌大劑量化療的臨床試驗也進行了薈萃分析，這6項臨床試驗包括：ECOG（N=199）、PEGASE 03（N=179）、PEGASE 04（N=61）、NCIC（N=224）、IBDIS（N=110）、BBCRG（N=93）[7]。這些實驗對大劑量化療聯合造血干細胞移植對晚期乳腺癌的療效進行了評估，研究者應用Log-rank分析了大劑量化療組及對照組的總生存差異，結果顯示，大劑量化療組與對照組中位OS無顯著差異（2.16年vs 2.02年，P=0.08），雖然中位PFS延長（0.91年 vs 0.69年），但不能轉化為生存獲益，亞組分析顯示了大劑量化療聯合造血干細胞移植并未使患者明顯獲益。研究表明，大劑量化療聯合造血干細胞移植治療轉移性乳腺癌，并未顯著延長患者OS[8]。

該研究為臨床的進一步研究提供了有價值的統計學數據，但研究也存在一定局限性：作為腫瘤治療的一種手段，僅依靠數據統計獲得符合臨床意義的結論還須進一步商榷；入組人群差異較大，每項臨床試驗的入組標準大相徑庭，對患者術后病理描述，如腋下淋巴結狀態、激素受體表達等情況并沒有明確統一，化療方案也有所不同，這些情況均會造成研究結論的偏倚；所納入的研究年度跨越較大，多數研究均始于20世紀90年代，其中選擇的治療藥物已“落伍”；乳腺癌患者生存期長，影響患者OS的因素很多，將其作為主要觀察終點受到部分學者的質疑。

隨著醫學模式由純生物醫學模式向社心理生理醫學模式的轉變，癌癥患者生活質量評價有助于醫護人員、癌癥患者及家屬全面系統地了解患者對生活的主觀感覺及其生活質量的整體狀況，可用于臨床治療方案的評價與選擇，而且對療效評價、評估預后、衛生資源成本效益分析以及指導預防、保健、健康教育、康復治療等方面都具有重要意義，目前越來越多的研究關注大劑量化療對患者生存質量的影響，以期制定更加合理的治療方案。張麗等[9]分析了自體外周血造血干細胞移植（ASCT）聯合大劑量化療（HDCT）的高危乳腺癌患者在移植前后生活質量的變化情況，研究選取接受ASCT聯合HDCT的61例女性高危乳腺癌患者，中位年齡46歲，采用歐洲癌癥研究與治療組織生活質量問卷第三版作為問卷調查表。結果表明總體上患者在ASCT結束后3個月生活質量最差，此后逐漸恢復接近健康人水平，但很多方面仍與健康人相比存在明顯差別。軀體功能在ASCT前后無顯著性差別，但ASCT后5年的患者與對照組之間差異有統計學意義（P=0.000）?；颊叩那榫w功能在ASCT后3個月時較ASCT前明顯降低（P=0.000），雖然ASCT后3年較ASCT前顯著升高（P=0.000），但ASCT后5年與健康對照組比較差異有統計學意義（P=0.011）?；颊咂诎Y狀在ASCT后3個月比ASCT前顯著增加（P=0.000），而隨著時間推移有所緩解，ASCT后5年此癥狀才出現明顯減輕，但較健康對照組差異有統計學意義（P=0.031）。病例組患者惡心嘔吐癥狀在ASCT后3個月最明顯，此后逐漸緩解，ASCT后3年明顯改觀，ASCT后5年與健康對照組相比差異無統計學意義（P=0.474）。病例組患者疼痛癥狀在ASCT前后一直存在，ASCT后5年與健康對照組比較差異有統計學意義（P=0.014）。病例組患者經濟困難在ASCT前與ASCT后3個月間差異有顯著的統計學意義（P=0.000），ASCT后5年有所緩解，但與健康對照組相比仍存在較為嚴重的經濟問題（P=0.005）。

目前HDC作為乳腺癌的常規治療仍缺乏循證醫學證據的支持，而且HDC對患者生存質量的影響也不容忽視，但可作為個體化治療的一種選擇，須根據患者年齡、轉移部位等情況進行篩選，還應探討新的治療模式和藥物在乳腺癌中的作用，如HDC聯合免疫治療或靶向治療等。

[1]Ferlay J,Shin HR,Bray F,et al.Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008[J].Int J Cancer,2010,127(12):2893-2917.

[2]Antman K,Ayash L,Elias A,et al.A phase II study of high-dose cyclophosphamide,thiotepa,and carboplatin with autologous marrow support in women with measurable advanced breast cancer responding to standard-dose therapy[J].J Clin Oncol,1992,10(1):102-110.

[3]Antman KH.New developments in clinical oncology: The interdependence of bench and bedside[J].Cancer Res,1991,51(Suppl 18):5060s-5064s.

[4]Henderson IC,Berry DA,Demetri GD: Improved outcomes from adding sequential paclitaxel but not from escalating doxorubicin dose in an adjuvant chemotherapy regimen for patients with nodepositive primary breast cancer[J].J Clin Oncol,2003,21(6):976-983.

[5]宋國紅,任軍,邸立軍,等.外周造血干細胞支持下大劑量化療治療年輕轉移性乳腺癌療效觀察[J].中國癌癥雜志,2011,21(1):55.

[6]Berry DA,Ueno NT,High-dose chemotherapy with autologous stem-cell support as adjuvant therapy in breast cancer: overview of 15 randomized trials[J].J Clin Oncol,2011, 29(24):3214-3223.

[7]Stadtmauer EA,O’Neill A,Goldstein LJ,et al:Conventional-dose chemotherapy compared with highdose chemotherapy (HDC)plus autologous stem-cell transplantation (SCT)for metastatic breast cancer: 5-year update of the ‘Philadelphia Trial’ (PBT-1)[J].Proc Am Soc Clin Oncol,2002(abstr 169).

[8]Berry DA,Ueno NT.High-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem-cell transplantation in metastatic breast cancer:overview of six randomized trials[J].J Clin Oncol,2011,29(24):3224-3231.

[9]張麗,佟仲生.自體外周血造血干細胞移植聯合大劑量化療的高危乳腺癌患者生活質量分析[J].中國乳腺病雜志(電子版),2010,4(3):32.