輔料對改善強力寧提取液噴霧干燥粘壁現象的作用研究

王優杰，馮怡，楊胤，徐德生，阮克鋒，謝亞林

(1.上海中醫藥大學中藥現代制劑技術教育部工程研究中心，上海201203;2.上海張江中藥現代制劑技術工程研究中心，上海201203;3.上海中醫藥大學附屬曙光醫院，上海200021)

噴霧干燥可以一步完成濃縮、干燥過程，避免了傳統蒸發干燥工藝耗時長、溫度高等缺點，大大提高了生產效率。其產品為形狀均勻的粉狀物質，可以直接供片劑、顆粒劑、膠囊劑的成型［1］。因此，噴霧干燥已經成為中藥提取液的主要干燥手段。研究顯示［2］，與真空干燥、微波干燥、甚至冷凍干燥比較，噴霧干燥所得產品的含水量低、黏性低、噴流性能好，是中藥提取液的首選干燥方式。但是，中藥提取液噴霧干燥過程中一個棘手的問題——粘壁，不僅造成產品的嚴重浪費，降低經濟效能，而且當粘壁嚴重時還可能造成干燥過程的中斷，使得生產無法繼續進行。中藥提取物特別是醇提提取物噴霧干燥粘壁現象很常見，也很難解決。通過添加淀粉、糊精等輔料可以改善粘壁問題，但是用量很大，至少需要占中藥提取物的50%以上［3］。因此開發用量低、改善粘壁效果顯著的輔料是解決中藥噴霧干燥粘壁的重要手段。

強力寧片［4］由刺五加和枸杞子兩味中藥經60%乙醇提取，干燥，制粒，壓片制得。在實驗中發現，強力寧提取液噴霧干燥時發生嚴重的粘壁，其收粉率為零。為了解決這一問題，本實驗通過考察不同輔料對噴霧干燥粘壁的改善效果，發現輕質氧化鎂具有很好的抗粘壁作用，并圍繞輕質氧化鎂進行了處方優化研究。

1 儀器與材料

1.1 儀器

B-290型噴霧干燥儀(瑞士BüCHI公司);智能溶出儀(D-800LS型，天津無線電廠)。高效液相色譜儀(1100型，美國Agilent公司)。

1.2 材料

強力寧提取液(自制，含固量10.7%);乳糖(德國美劑樂公司，批號0517);麥芽糊精(上海曙光醫院制劑部，批號200821018);阿拉伯膠(生化科技有限公司，批號X120040520);硬脂酸鈉(上海曙光醫院制劑部，批號20040619);聚維酮S360(PVP S360國際特品公司，批號ML2008379);輕質氧化鎂(國藥集團化學試劑有限公司，批號F20070329);尤特奇PO水分散體(德國Degussa公司，批號G041131159);微晶纖維素(MCC，德國JRS公司);微粉硅膠(德國凱威化學有限公司，批號EB54582)。

2 實驗方法及結果

2.1 輔料的篩選

分別稱取5 g阿拉伯膠，硬脂酸鈉、PVP S360、麥芽糊精、乳糖、輕質氧化鎂、尤特奇PO水分散體、MCC、微粉硅膠溶于或分散于250 mL強力寧提取液中(輔料約占干膏質量的18.7%)，邊攪拌邊噴霧干燥。

噴霧干燥條件:進風溫度85℃;進風風量37.5 m3/h;進液體積流量4.5 mL/min;霧化氣種類為壓縮空氣;霧化氣流壓力0.55 bar。收集粉末，計算得率。結果見表1。

結果表明:在所考察的輔料品種及用量中，輕質氧化鎂對改善強力寧提取液噴霧干燥粘壁有顯著作用，粉末得率達到72%，而較為常用的乳糖、糊精對改善粘壁作用并不明顯。因而，選用輕質氧化鎂作為添加輔料，并對其用量進行考察。

表1 輔料對提高強力寧提取液噴霧干燥收率的作用比較Tab.1 The yield of Qianglining powder by different excipients

2.2 輕質氧化鎂用量的考察

分別按干膏量的3%，10%，15%稱取輕質氧化鎂，分散于250 mL強力寧提取液中，在攪拌條件下進行噴霧干燥，結果見表2。

可以看出，輕質氧化鎂用量為10%時，噴霧干燥粉末的得率最高，因此，確定輕質氧化鎂的用量為干膏質量的10%。實驗中還發現，輕質氧化鎂雖然可以顯著改善強力寧提取液噴霧干燥過程中的粘壁，但是所得粉末團聚嚴重，流動性較差。通過預實驗發現MCC能夠較好地改善粉末的團聚，因此對其用量進行考察。

2.3 MCC用量的考察

將輕質氧化鎂均勻分散在強力寧藥液中，配制成含輕質氧化鎂10%(氧化鎂與干膏量比為10∶100)混懸液，攪拌下加入不同比例的MCC(占干膏質量的3%、6%、9%)，進行噴霧干燥。結果見表3。

表3 MCC用量考察Tab.3 The yield of Qianglining powder by different MCC dosage

研究發現，MCC的加入比例對提取物收率影響不大，但是可以有效地改善粉末團聚、流動性差的問題，考慮到藥物載藥量較高為好，因此確定MCC的用量為3%。

2.4 噴霧干燥工藝考察

噴霧干燥的主要工藝參數包括進風溫度、進風風量、霧化壓力和進液體積流量等。對以上4個因素分別進行單因素考察。

將輕質氧化鎂均勻分散在強力寧藥液中，配制成含輕質氧化鎂10%(氧化鎂:干膏量10∶100)混懸液，攪拌下加入占干膏質量3%MCC，進行噴霧干燥，考察噴霧干燥工藝參數對粘壁的影響。

2.4.1 進風溫度考察

設定霧化壓力0.55 bar，進液速度4.5 mL/min，進風風量37.5 m3/h。考察不同進風溫度(70、100、120、140℃)下噴霧干燥的粘壁情況，結果見表4。

表4 進風溫度考察Tab.4 The yield of Qianglining powder by different inlet air temperature

結果表明:進風溫度過高或過低都會影響樣品的收率及其物理性質，進風溫度為120℃時，粉末得率最高。進風溫度過低，液滴未完全干燥便粘于干燥腔壁，使粉末收率大大降低，且極易堵塞噴嘴，造成噴霧中斷［5］。而由于強力寧粉末的軟化點較低，當進風溫度過高時，會使強力寧提取液在迅速干燥的同時軟化，黏附在旋風收集器中，使收率降低。因此，確定進風溫度為120℃。

2.4.2 霧化壓力的考察

設定進風溫度120℃，進液體積流量4.5 mL/min，進風風量37.5 m3/h，選擇0.23、0.55、1.05 bar三個不同霧化壓力，考察不同霧化壓力對噴霧干燥粘壁的影響。結果見表5。

表5 不同霧化壓力下粉末的得率及粘壁情況Tab.5 The yield of Qianglining powder by different atomization pressure

結果表明:霧化壓力越高，改善粘壁的效果越顯著。噴霧干燥過程中的霧化壓力大小對產品的質量具有直接的影響。當霧化壓力增大時，液滴中溶劑的蒸發干燥速度增大，最終產品的粒徑減小，含水量降低。當霧化壓力降低時，藥液霧化不完全，液滴直徑過大，來不及徹底干燥，導致嚴重的濕物料粘壁。因此，選擇霧化壓力1.05 bar。

2.4.3 進液速度的考察

設定進風溫度120℃，霧化壓力1.05 bar，進風風量37.5 m3/h，選擇3.0、4.5、7.5 mL/min3個不同進液速度，考察不同進液速度對噴霧干燥粘壁的影響。見表6。

表6 進液速度考察Tab.6 The yield of Qianglining powder by different pump speed

結果表明:進液速度較低時，對噴霧干燥收率影響不大。但是，當進液速度過大時，被霧化的液滴直徑增大，液滴會由于干燥不完全而大量粘壁與干燥筒中。因此，考慮到效率因素，選擇進液體積流量為4.5 mL/min。

2.4.4 進風風量考察

設定進風溫度120℃，霧化壓力1.05 bar，進液體積流量4.5 mL/min，分別選擇37.5、35.0、30.0 m3/h三個不同進風風量，考察不同進風風量對噴霧干燥粘壁的影響。見表7。

表7 不同進風風量噴霧干燥所得粉末的得率及粘壁情況Tab.7 The yield of Qianglining powder by different inlet air flow

結果表明:進風風量的大小對物料干燥收率具有一定的影響。進風風量越大，干燥越徹底，但過大的風量會攜帶大量細粉從廢氣管排除，使收率降低［6］。因此，選擇進風風量為35.0 m3/h。

綜上所述，單因素考察確定了噴霧干燥工藝參數為進風溫度120℃，霧化壓力1.05 bar，進液體積流量4.5 mL/min，進風風量35.0 m3/h。

2.5 驗證實驗

按以上研究確定的最佳噴霧溶液處方(以輕質氧化鎂作為抗粘壁材料，輔加MCC改善物料流動性，氧化鎂∶MCC∶干膏量為10∶3∶100)和最佳噴霧干燥工藝參數(進風溫度120℃，霧化壓力55 m3/h，進液體積流量4.5 mL/min，進風風量35.0 m3/h)進行噴霧干燥驗證實驗，結果見表8。

表8 優化處方及工藝驗證實驗結果Tab.8 Process certification

驗證實驗結果表明:優化的處方能夠較好的解決強力寧提取液噴霧干燥過程中的粘壁問題。

2.6 溶出度考察

添加輔料不應改變藥物療效，因此對添加了輕質氧化鎂和MCC的強力寧提取物進行體外溶出度考察，初步考察輔料氧化鎂和MCC對強力寧療效的影響。

2.6.1 強力寧指標成分分析方法的建立強力寧片原標準無定量測定方法，本實驗根據文獻［7］，以活性成分紫丁香苷為指標對強力寧干燥產物進行質量評價。

2.6.1.1 色譜條件Kronasil C18色譜柱(5 μm，4.6 mm×150 mm);流動相為甲醇－0.1 mol/L醋酸溶液(24∶76);體積流量1.0 mL/min;紫外檢測器，檢測波長270 nm;柱溫40℃;進樣量10 μL。

2.6.1.2 溶液配制對照品溶液的制備:取紫丁香苷對照品3.5 mg，精密稱定，置100 mL量瓶中，用甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻即得。

供試品溶液的制備:取強力寧提取物適量，精密稱定，置10 mL量瓶中，加入甲醇-水(1∶1，v/v)溶液稀釋至刻度，搖勻，靜置。取上清液用濾膜(0.45 μm)過濾，取續濾液，HPLC測定。

2.6.1.3 標準曲線的繪制分別精密量取對照品溶液1、2、4、6、8、10 mL置10 mL量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻。精密吸取各對照品溶液5 μL，注入色譜儀，記錄紫丁香苷的峰面積。以紫丁香苷濃度(X)為橫坐標，峰面積(Y)為縱坐標，得回歸方程:Y=22.392X-26.238，r=0.999 6。結果表明紫丁香苷在17.55～175.5 ng范圍內線性關系良好。

2.6.2 溶出度試驗配制0.1 mol/L鹽酸溶液模擬人工胃液，超聲15 min脫氣［8］。

采用中國藥典二部附錄XC第三法小杯法［8］測定，人工胃液用量250 mL，轉速50 r/min，溫度(37±5)℃，取0.5～1.0 g強力寧提取物粉末(一種粉末的輔料為糊精、一種粉末的輔料為氧化鎂和MCC)，分別在5、15、30、60、90、120 min取樣5 mL(取樣后補加等體積同溫人工胃液)，0.45 μm微孔濾膜過濾，取續濾液，以人工胃液為空白對照，HPLC測定紫丁香苷的溶出度，并做溶出度對時間的曲線，見圖1。

圖1 藥物在人工胃液中的溶出度Fig.1 Dissolution test

結果表明:兩種提取物粉末在120 min內的溶出曲線基本重合，說明添加輕質氧化鎂和微晶纖維素的強力寧提取物與添加糊精的提取物活性成分溶出度相同，輕質氧化鎂和微晶纖維素沒有改變其溶出行為。

3 結論

輕質氧化鎂主要用作稀釋劑，在本研究中發現其對強力寧提取液噴霧干燥過程中的抗粘壁效果明顯。所得干燥粉末中輔料比例約為11.5%，與糊精、淀粉等常用輔料相比，大大降低了輔料用量，從而可以提高后續制劑工藝的輔料空間，降低最終產品的服用量，提高產品品質，降低生產成本。通過溶出實驗考察，顯示添加輕質氧化鎂及MCC不影響主要藥效成分的溶出，對于制劑整體療效的影響還有待進一步研究。

中藥復方水提醇沉液或醇提取液在噴霧干燥過程中，常常會出現粘壁問題，本研究的模型藥強力寧提取液，為60%乙醇提取所得，在噴霧干燥過程中就發生典型的醇提物的粘壁，輕質氧化鎂對強力寧噴霧干燥抗黏作用，為其它醇提或者水提醇沉的提取物噴霧干燥提供了一種新的解決途徑，具有產業化意義。

［1］耿炤，陶建生.噴霧干燥技術及其在中藥制藥中的應用［J］.中成藥，2004，26(1):66-68.

［2］楊胤，馮怡，徐德生，等.干燥工藝與中藥提取物物理性質的相關性研究［J］.中國藥學雜志，2008，43(17):1295-1299.

［3］肖丹，邊燕紅.白芷配方顆粒的噴霧干燥工藝研究［J］.中草藥，2006，37(6):874-876.

［4］中華人民共和國衛生部藥典委員會.衛生部藥品標準中藥成方制劑:第10冊［S］.1995:188.

［5］Arshady R.Microcapsules for food［J］.J Microencapsulation，1993，10(4):413-435.

［6］薛偉，于占發.關于噴霧干燥器現存問題的幾點探討［J］.黑龍江醫藥，1999，12(2):96-97.

［7］李向陽，屠萬倩，李振國.HPLC測定強力寧片中紫丁香苷和甜菜堿的含量［J］.中成藥，2007，29(5):700-703.

［8］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典:2010年版一部［S］.北京:中國醫藥科技出版社，2010:88.