原輔料及不同壓片工藝對藿精片質量的影響

張榮泉，王蓮，呂方，米沙，田垚，李征

(天津市醫藥科學研究所天津300020)

藿精片是由淫羊藿、黃精、菟絲子等中藥材提取物制成，具有補氣養陰，滋補肝腎等功效。黃酮類物質是本品主要活性成分，處方中淫羊藿為君藥，尤其是淫羊藿苷(Icariin，Ica)，是主要活性成分［1］。具有滋陰補陽、保護心血管系統、調節免疫、抗腫瘤以及促進造骨細胞的增殖和發育等多種重要的藥理作用［2-3］，也是本品質量的主要控制指標。中藥浸膏粉中大多含樹脂、樹膠、糖類、蛋白質等黏性很強的成分，極易吸濕潮解。為考察制粒法和直壓法壓片生產過程中原輔料及工藝對藿精片質量的影響，本實驗將淫羊藿苷作為活性成分質量控制主要指標;并對輔料特性進行測定，以便確定所選擇的輔料適宜作為該片稀釋劑、崩解劑或潤滑劑;觀察選用的輔料及兩種壓片工藝對藿精片中淫羊藿苷量和片質量的影響。

1 材料與設備

1.1 材料

1.1.1 原輔料原料:淫羊藿提取物(A)，批號C20101129，淫羊藿苷含有量10.26%(經我公司質檢人員測定值);黃精提取物(B);菟絲子提取物(C)。提取物均由陜西西安生物科技有限公司提供。

輔料:微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉及硬脂酸鎂(遼寧奧達制藥有限公司);乳糖(DAVISCO FOODS INTERNATIONAL.INC);玉米淀粉(河北海玉食品有限責任公司);磷酸氫鈣(華北化學試劑有限公司);

1.1.2 試劑淫羊藿苷對照品(中國藥品生物制品檢定所，批號:110737－200415，經我部門質檢人員測定純度為99.1%);藿精片(批號為20101201，天津市醫藥研究開發公司生產);甲醇為色譜純，實驗用水為純化水。

1.2 儀器、設備

1.2.1 檢驗儀器UV－260紫外分光光度儀(日本島津公司);高效液相色譜儀，LC－10ATVP(日本島津公司)，KQ－100型超聲波清洗器(昆山市超聲儀器有限公司);AB204－E型萬分之一電子天平(上海)。

1.2.2 工藝設備混合機(CH200A)、制粒機(YK160A)為江蘇常州市雙東制藥機械廠，干燥箱為南京長江制藥機械設備廠，壓片機(ZP－17C)為上海天敖制藥機械責任有限公司。

2 方法與結果

2.1 原輔料特性測定

2.1.1 原輔料流動性

2.1.1.1 休止角采用固定圓錐底法測定樣品的休止角［4］，計算公式:tgθ=H/R。結果見表1。

2.1.1.2 堆密度及壓縮度樣品堆密度測定包括松密度、震實密度，測定不同撞擊強度下，單位體積物料的質量［4］;用測得的二個密度值，按照公式計算壓縮度［3］，壓縮度=［1－(松密度/震實密度)］×100%。結果見表1。

表1 原輔料流動性測定結果

結果顯示，3個提取物的θ分別是19°39'、19°1'和17°42'，均小于30°，有較好的流動性。輔料除磷酸氫鈣θ為11°42'外，其它輔料θ均大于30°，表示流動性較差;但大部分輔料的壓縮度要低于提取物的壓縮度，顯示填充性較好。

2.1.2 原輔料水分及吸濕性

2.1.2.1 吸濕性在溫度(25±1)℃、濕度(75±2)%條件下，連續7 d，每天測定樣品質量，按公式計算吸濕百分率［4］，吸濕百分率(%)=［(吸濕后質量g一吸濕前質量g)/吸濕前質量g］×100%。作吸濕性曲線圖，結果見圖1。

圖1 不同提取物吸濕性曲線圖

2.1.2.2 引濕性樣品的引濕性按照中國藥典2010年版附錄方法測定和判定［5］，結果見表2。

2.1.2.3 水分按照中國藥典2010年附錄方法測定［5］，結果見表2。

結果顯示原料A、B有引濕性，C極具引濕性。乳糖、磷酸氫鈣、硬脂酸鎂無或略有引濕性，乳糖可壓性好，性質穩定，在保證不影響其他質量指標前提下，處方中使用量愈大愈好［6］。微晶纖維素、玉米淀粉、羧甲基淀粉鈉雖有引濕性，但明顯低于原料A、B，具有改善設定配方成型工藝的作用。

表2 原輔料水分及吸濕性測定結果

2.2 原料淫羊藿苷測定淫羊藿苷量測定依照文獻［7］。被測物淫羊藿苷進樣質量濃度在19.8 μg/mL～198 μg/mL范圍內與峰面積線性關系良好，線性回歸方程為Y=509 88X－1 021.9，r=0.999 8。專屬性試驗顯示處方中其它成分對淫羊藿苷測定無干擾。精密度試驗結果峰面積值的RSD=0.39%(n=6)，重復性試驗結果RSD=1.00%(n=5)，平均回收率為99.56%，RSD為0.82%(n=6)。

每種原料取樣品三份，分別測定淫羊藿苷，測定結果:原料A淫羊藿苷質量分數分別為10.26%、10.29%和10.24%，RSD為0.24%。原料B和原料C均未檢出淫羊藿苷。

2.3 制粒法和直壓法工藝將原料提取物與輔料混合均勻，得到半成品為混粉，留樣做流動性、水分及吸濕性等特性測定，測定結果見表3及圖2。余下混粉等量分成兩份，分別按下述工藝制備。

表3 制粒法和直壓法工藝制備的顆粒、混粉流動性水分及吸濕性測定結果

圖2 混粉及顆粒吸濕性曲線圖

2.3.1 制粒法制備工藝將上述混粉一份，加入潤濕劑制成軟材，置搖擺制粒機用14目尼龍篩網制粒，干燥后的干顆粒經14目篩網整粒，加入硬脂酸鎂混合，并留樣做流動性、水分及吸濕性等特性指標測定，結果見表3及圖2，顆粒粒度分布，結果見圖3;余下顆粒用8 mm×18 mm異形沖模壓片，片質量0.70 g，誤差為±5%，成品片做質量檢測。結果見表4。

圖3 制粒法工藝制備顆粒粒度分布圖

表4 制粒法和直壓法制備藿精片質量檢測結果

2.3.2 直壓法制備工藝將上述另一份混粉，直接加入硬脂酸鎂混合，同制粒法壓片即8 mm×18 mm異形沖模壓片，片質量0.70 g，誤差為±5%，成品片做質量檢測。結果見表4。

原料提取物A、B、C混合粉、混合粉與配方輔料的混粉、制得的顆粒三者吸濕性實驗，結果顯示設計中選用的輔料種類及用量，可明顯降低原料提取物的吸濕性，對粉末直壓法壓片很有利;混粉的水分為4.87%，顆粒的水分6.16%，按相應的壓片工藝，未出現松片、裂片或黏沖，證實了水分對壓片成型有一定的影響。本試驗中混粉的θ為37°18'，顆粒的θ為32°15'，顯然休止角并未因制粒變化多大，壓縮度由15.20%到制粒后的36.02%，提高較大達1倍以上。顆粒的粒度分布在20～60目之間達50%以上。

2.4 成品片質量檢測

2.4.1 檢測項目采用制粒法和直壓法制備的藿精片，分別進行淫羊藿苷量、外觀、片重差異、脆碎度、水分檢測。

2.4.2 檢測方法⑴淫羊藿苷，按照2.2項原料淫羊藿苷測定;⑵片質量差異，脆碎度，水分，崩解時限，均按照中國藥典2010版二部附錄中規定的方法進行測定;⑶外觀，取成品片數片，置白色紙上，檢查片色和片外觀，片色應為淺棕黃至棕黃色，片外觀應為外形完整、片面光滑、邊角整齊、無花片，符合者視為合格。

制粒法和直壓法兩種不同工藝制備的藿精片，片質量檢測結果均符合規定，但淫羊藿苷略有差別，制粒法片淫羊藿苷質量分數為2.23%，直壓法片淫羊藿苷質量分數為2.40%。

3 討論

3.1 現中藥提取物浸膏粉大都采用噴霧干燥法制備，這樣制得的提取物流動性得到較好改善，但仍易吸濕潮解，從而影響到片劑、膠囊劑等制劑的制備和成型性，所以輔料的選擇及使用量顯得尤為重要。本試驗原料提取物A、提取物B和提取物C的流動性、可壓縮性較好，但具有引濕性或極具引濕性。當與選用的輔料混合后，吸濕性曲線圖顯示其吸濕性明顯低于原料提取物的數值。

3.2 粉末直壓法制備工藝受原輔料特性影響較大［8］。壓片時如混粉料的流動性不好，不僅影響正常的生產過程，也影響片劑質量如搟量差異和均勻度等。混粉料的吸濕性或引濕性、水分過大使得壓片機易粘沖。本試驗中最終確定混粉的休止角37°18'、壓縮度為15.20%、水分4.87%直接壓片成型性較好。

制粒過程中，顆粒的成型性會受多種因素影響［9］，如潤濕劑的濃度及用量要嚴格控制，避免軟材膠粘狀糊網，條狀擠出和無法出粒;而制成的顆粒大小、粒度分布及形態等對壓片和片型有明顯的影響，當顆粒粒度50%以上在20～60目之間時，壓片成型性較好。另外制粒、干燥可能會引起有效成分淫羊藿苷含有量的變化。

3.3 本研究中制粒法和直壓法工藝對藿精片中淫羊藿苷略有影響。制粒法片的水分略高于直壓法，相差1%，應與制粒添加潤濕劑、片劑成型要求有關。對脆碎度、片質量差異、外觀等質量指標影響不明顯。

總之，從所研究的內容不難發現，處方工藝的優化過程對中藥制劑是個很重要的環節，也是一個多變量的篩選過程，考察因素甚多，工作十分繁瑣，尤其是采用粉末直接壓片工藝。提示如何應用科學的設計理念，大大簡化處方工藝過程，對于新藥品種的處方、工藝研究具有重要指導意義，對制藥領域處方工藝的篩選也具有科學性和實用性。

［1］國家藥典委員.中華人民共和國藥典:2010年版一部［S］.北京:中國醫藥科技出版社，2010:306-308.

［2］劉雪花.淫羊藿苷藥理研究進展［J］.中國現代醫生，2009，47(21):49-50.

［3］鮑加榮，楊繼文，李樹峰.淫羊藿苷對去卵巢大鼠骨質疏松癥的影響［J］.衛生研究，2005，34(2):191-193.

［4］高春生.緩釋固體制劑主要輔料的流動性和吸水性測定［J］.中國新藥雜志，2005，14(3):313-315.

［5］國家藥典委員.中華人民共和國藥典:2010年版二部［S］.北京:中國醫藥科技出版社，2010:附錄:208.

［6］金宏.復方碳酸鈣泡騰顆粒劑處方篩選及吸濕性考察［J］.安徽醫藥，2001，5(3):221-222.

［7］張榮泉，王蓮，米沙.HPLC法測定藿精片中淫羊藿苷含量［J］.天津藥學，2011，33(1):7-8.

［8］梁西強，高立謙.全粉未直接壓片處方工藝研究［J］.開封醫專學報，1999，18(3):50-51.

［9］高愛國.淺談片劑制粒工藝控制［J］.齊魯藥事，2009，28(3):187-188.