125I粒子植入治療肺癌的新進展

趙 成 楊佩穎 張 欣 趙林林(天津中醫藥大學第一附屬醫院腫瘤科，天津 30093)

近年來，隨著惡性發病率的不斷提高，對于失去手術機會或不愿接受手術治療的惡性腫瘤患者的綜合治療愈來愈得到廣泛的重視，其中125I粒子組織間植入內放射應用于臨床，作為治療腫瘤的一種新方法，已逐漸被廣大患者和醫務人員所接受。與外放射治療相比，體內近距離植入放療的優點為直接植入靶腫瘤，連續低劑量的長時間放療，使腫瘤組織遭受最大程度的殺傷，使正常組織不損傷或僅有微小損傷，從而提高放療的準確性和持續性。對提高肺癌患者的生存率和降低局部復發率，改善生存質量，預防肺癌的復發轉移有一定的作用，因此成為治療癌的一種重要手段。

1 物理特性及機制

125Ⅰ是人工同位素，是一種極為先進的微型密封放射源，是利用電子束或激光將125Ⅰ封焊于鈦金屬管內，制成約0.8 mm×4.5 mm的“籽源”(seed)，可以直接植入到腫瘤組織局部進行治療〔5〕。在組織間衰變后釋放γ射線和軟X射線殺滅腫瘤細胞，體內植入后穿透力極弱，大約17 mm，易于防護，且具有合適的半衰期，約60 d〔1〕。其治療肺癌的機制:125Ⅰ粒子發出γ射線，該射線可以破壞腫瘤細胞核的DNA雙鏈，導致DNA分子鏈的單鏈斷裂或者雙鍵斷裂，使腫瘤細胞失去繁殖能力;射線還可以使機體內的水分子電離，產生自由基，該自由基與生物大分子相互作用，引起組織細胞的損傷，持續照射腫瘤細胞，使腫瘤的氧增比減少、乏氧細胞比例減少，不斷地消耗腫瘤干細胞而使腫瘤細胞死亡〔2，3〕。125Ⅰ組織間植入可以抑制小鼠Lewis肺癌細胞的增殖、遷移能力，其效應可能通過抑制COX-2活性進而抑制VEGF-C的表達來實現〔4〕。腫瘤細胞對放射線的敏感性與細胞分裂周期呈一定相關性，處于M期和G2期的細胞對放射線敏感，而處于S期的細胞對射線不敏感。不敏感的靜止期細胞一旦進入分裂期，在γ射線的持續作用下又迅速凋亡。經過足夠的半衰期和足夠的劑量，使腫瘤細胞無法繁殖而達到治療腫瘤的目的。

2 治療肺癌的適應證

125I粒子植入治療肺癌適應證廣泛，大多數專家認為適應于〔5～7〕:(1)原發性肺癌雖然適合手術治療，但患者選擇該治療方法，或不能耐受手術者;(2)肺癌局部復發，或轉移性肺癌病灶較為孤立者;(3)不能耐受Ⅰ期手術的肺癌患者，可行病灶局部切除，并在切除的邊緣行粒子植入，以防止局部腫瘤復發;(4)腫瘤在中央氣道腔內，且占據隆突及主氣管腔1/2以下的一側主支氣管腔內、中間段氣管腔內和葉支氣管腔內;(5)外部放射治療后癌灶局部殘留，且治療效果不佳患者，或體外放射治療劑量不足，需局部補充劑量的患者;(6)腫瘤侵犯縱隔臟器、胸壁或脊椎等重要臟器，手術切除困難者;(7)肺功能儲備較差，肺組織切除超過患者耐受能力;(8)化療效果不佳或不能耐受化療者。

3 125I粒子植入治療肺癌的應用現狀

125I粒子在肺癌上的應用較為常見，其臨床療效得到了肯定，并開始探索綜合治療肺癌，取得了一定的效果。放射性125I粒子植入的方式有兩種〔8，9〕，一種是術中在手術區腫瘤殘余部位及可能發生轉移處植入放射性粒子，另一種方法是在CT、超聲、FFB和胸腔鏡導引下把放射源直接植入腫瘤實體內或周圍組織。

3.1125I粒子植入單純應用 張福君等〔10〕進行125I粒子組織間植入與一線化療治療局部晚期肺癌的對比研究，發現放射性粒子植入治療局部晚期肺癌臨床療效好，并發癥發生率低，生活質量改善明顯，近期效果好，是一種治療局部晚期肺癌的簡單安全、有效的方法。陳溯等〔11〕利用放射粒子植入治療非小細胞肺癌81例，全部運用微創來實現粒子植入，隨訪12～24個月，平均18個月。局部控制率82.3%。需要處理的氣胸病人有3例。術后1例病人出現咯血。胸痛胸悶緩解率80%(45/56)，咯血緩解率91%(16/18)，阻塞性肺炎緩解率87%(15/17)，上腔靜脈綜合征好轉率96%(5/6)，明顯改善生存期，提高了生活質量。戴海強等〔12〕CT導向下經皮穿刺組織間植入125Ⅰ粒子治療肺癌41例，術后2個月隨訪發現腫瘤明顯縮小19例(其中9例患者腫瘤完全消失)占46%，腫瘤輕度縮小19例占41%;36例患者癥狀明顯減輕占88%。劉春香〔13〕在CT引導下對3 0例老年中心型肺癌(鱗狀細胞癌)進行125I粒子研究，隨機分成A、B兩組，A組為125I粒子治療組(15例)，采用經皮穿刺組織間125I粒子植入術，B組為對照組(15例)，采用經支氣管動脈化療藥物灌注術，灌注的化療藥物為環磷酰胺、阿霉素及卡鉑。結果發現A組總有效率(CR+PR)86.67%，B組總有效率(CR+PR)53.33%。張嘯飛等〔14〕對75例非小細胞肺癌患者，應用治療計劃系統(TPS)估算粒子數量，在CT引導下，穿刺植入粒子，結果顯示完全緩解4例，部分緩解54例，無變化13例，進展4例，有效率77.3%。認為粒子植入術對非小細胞肺癌治療有效且安全，值得推廣和應用。

3.2 術中125I粒子植入125I粒子與手術相結合可以提高腫瘤復發的局部控制率。在大多數情況下，中晚期肺癌患者的腫瘤細胞已不同程度侵犯到周圍的組織，特別是周圍重要的臟器，手術可能只是一種姑息性手術，無法避免腫瘤的殘留，通過術中局部組織植入放射性粒子進行局部近距離的放療，對于腫瘤局部復發是一種很好的控制。林鋒等〔15〕報導63例手術中直視下行肺葉切除及系統淋巴結清掃，其中30例在腫瘤殘余或淋巴結清掃不徹底的部位術中植入125Ⅰ粒子，33例只行常規手術，隨訪24個月，手術+粒子植入組與單純手術組局部復發率分別為3.3%，4.2%。王東坤等〔16〕人采用常規手術切除肺瘤體后，術中直視下將125I粒子植入到腫瘤殘存部分，手術無法切除的轉移的淋巴結內，治療23例非小細胞肺癌.結果發現術后未出現植入125I粒子而導致嚴重并發癥，隨訪3～11個月，無腫瘤復發。

3.3125I粒子聯合化療125I放射性粒子聯合化療具有優勢互補作用，科學、有效、不良反應低，提高了肺癌患者的生活質量及生存率〔17〕。許磊〔18〕評價125I粒子植入聯合 GP方案治療老年非小細胞肺癌(NSCLC)，總有效率達80.0%，其中初治組及復治組的有效率分別為83.5%和75.0%，表明125I放射性粒子聯合化療對初治及復治的老年NSCLC患者均有較好的療效。溫珍平等〔19〕通過研究發現采用125I粒子腫瘤內植入聯合吉西他濱化療具有協同作用，較吉西他濱單藥化療組獲得較高有效率(54.84%及16.67%)和較長的中位生存時間(12.0個月及9.0個月)，延長了患者的生存期，未出現嚴重不良反應和未加重心肺方面及糖尿病等并發癥。袁磊等〔20〕通過臨床觀察分析發現經支氣管動脈灌注化療聯合組織間植入125I放射微粒子治療非小細胞肺癌，可使腫瘤在1個月內明顯縮小，并且達80%(4/5例)，療效高于國內報道的單純化療的68%或單純放療的72%。王猛等〔21〕53例中晚期肺癌患者進行粒子植入聯合化療臨床研究，結果顯示治療后腺癌患者血清癌胚抗原水平、小細胞肺癌患者血清神經特異性烯醇化酶水平、鱗癌患者血清細胞角蛋白19片段水平均較治療前明顯下降，差異有統計學意義(P＜0.05)，提示125I粒子植入聯合化療是治療中、晚期肺癌的有效方法。

3.4125I粒子聯合放療 由于125I粒子所釋放的γ射線劑量低，穿透能力低，對與粒子距離較遠的腫瘤細胞作用差;同時，對腫瘤周圍的亞臨床灶無作用等。馬俊剛等〔22〕采用對16例非小細胞肺癌病人，內外照射聯合的劑量進行了觀察，結果表明，內照射劑量為90～120 Gy，外照射為60～66 Gy/(30～33)次的聯合劑量是安全和有效的，認為內外照射治療聯合應用可充分發揮各自的優點，更好地遵從放射物理學和放射生物學的原則，在不增加并發癥的前提下，提高腫瘤控制率。蔣曉東等〔23〕通過實驗研究發現放療聯合125I粒子植入近距離治療能顯著抑制腫瘤的生長，較早誘導腫瘤細胞凋亡和退縮，各治療組均未出現急性毒性反應，治療能耐受。

3.5125I粒子聯合中醫藥 中醫藥作為補充替代醫學，在國際上引起了重視，是125I粒子植入結合的補充治療手段。賈英杰等〔24〕通過觀察消巖湯組、消巖湯+粒子組、消巖湯+粒子+熱療組治療39例中晚期肺癌患者，結果顯示，消巖湯和消巖湯+粒子+熱療組在提高Karnofsky評分、改善患者生存質量方面優于消巖湯+粒子組。在縮小瘤體及降低腫瘤標志物水平方面，消巖湯+粒子+熱療組優于其他兩組。鄧生明等〔25〕采用天龍消瘤方配合125I粒子三維(微創)植入治療本病50例全部患者隨訪12個月以上，1、2、3、4年生存率治療組88%、46%、28%、14%，對照組68%、24%、12%、2%，治療組生存率明顯高于對照組，董良〔26〕通過臨床觀察中藥聯合125I粒子患者KPS評分明顯優于單純粒子植入組(P＜0.05)。可見采用中藥聯合粒子植入術可以提高晚期腫瘤患者的生存質量。

3.6125I粒子聯合其他治療 研究表明〔27〕對中、晚期和復發腫瘤，以放射性粒子植入聯合熱療和化療等微創綜合治療，臨床療效滿意，其適應證可延伸至縮小腫塊、減輕疼痛、減少胸腹水、延長生命和提高生活質量等方面。莫紹雄〔28〕觀察發現125I粒子組織間植入聯合同步熱化療治療局部晚期NSCLC具有較好的療效和安全性。牛立志等〔29〕探討46例中央型不可切除性非小細胞肺癌患者(腫瘤直徑2.4～8.1 mm，平均直徑21.5 mm)接受了CT引導下的經皮冷凍聯合碘粒子植入術，術后1年、2年、3年、4年、5年生存率分別為78%、51%、28%、21%和16%。王文輝等〔30〕探討多排螺旋CT(MSCT)三維重建引導下經皮穿刺氬氦刀冷凍消融術結合植入I粒子治療肺癌近期療效及安全性，結果術后1、2、3、6個月隨訪，好轉率分別為9.8%、19.6%、56.9%和46.0%;總有效率分別為31.4%、62.8%、98.0%和92.0%，故提出CT引導下經皮穿刺氬氦刀冷凍消融術結合植入125I粒子治療肺癌安全、損傷小、并發癥輕、近期療效確切、值得推廣。

4 問題及展望

125I粒子植入治療肺癌作為一種近距離的放療技術，具有創傷小，靶區劑量分布均勻，對周圍正常組織損傷小等特點，其效果得到了學術界的肯定。但在實際操作中難以實現，由于有肋骨的遮擋和肺呼吸移動的影響，穿刺點的選定常常受到限制，實際植入的粒子與理想的分布模式存在一定差距。另外，對于腫瘤中有壞死液化的患者，植入的粒子就容易移位，最好避免植入液化、壞死部位。

目前對肺癌不同病理類型、最大臨床療效的安全放射劑量、對肺癌分子生物學、基因學產生哪些影響等方面的研究還是很少，有待進一步加強這方面研究。

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