自擬逍遙湯加減聯合FOLFOX方案治療老年晚期原發性肝癌19例

袁華墅 肖曉洪 童 玲 黃 海 (泰和縣人民醫院腫瘤科，江西 泰和 343700)

原發性肝癌預后極差，發病與死亡比例為1：0.98。由于肝癌發病隱匿，進展快，老年患者發現時多已達中晚期，失去手術機會;其他局部治療如射頻消融、無水酒精注射、經導管肝動脈化療栓塞(TACE)等雖對控制局部病情較好，但因適應證少而臨床應用受限。全身治療如化療、中醫中藥治療目前在臨床探索中。本文擬分析自擬逍遙湯加減聯合FOLFOX方案治療老年晚期原發性肝癌患者的效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2006年1月至2009年1月我科住院的老年晚期原發性肝癌患者38例。符合以下條件之一：手術后復發轉移;無手術、介入治療;介入治療失敗;不愿接受介入治療。其中男32例，女6例;年齡60～85〔平均(65±3.8)〕歲;肝功能Child-pugh A級36例，B級2例，分為自擬逍遙湯加減聯合FOLFOX方案組(治療組)和單純行FOLFOX方案治療組(對照組)各19例。兩組性別、病情、病程、臨床分期、肝功能Childpugh分級等差異不顯著(P＞0.05)。

1.2 治療方法 治療組以自擬逍遙湯為基本方案(柴胡10 g、郁金10 g、茯苓 10 g、當歸 10 g、白芍 15 g、白術 10 g、敗醬草20 g、鱉甲 15 g、半枝蓮 30 g、白花蛇舌草 30 g、黃芪 15 g、甘草6 g)，隨癥加減，如眼膚黃疸，小便黃赤，大便干結或溏便不爽加菌陳、梔子、大黃、田基黃等。從開始入組起服用，每日一劑，化療初加強和胃止嘔處理，化療間歇期加強健脾益氣、護肝養陰治療。采用FOLFOX方案化療，即奧沙利鉑100 mg/m2靜脈滴注2 h、第1天，亞葉酸鈣300 mg/m2靜脈滴注2 h，第1天，氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈推注、之后2 4 00 mg/m246 h靜脈泵注，每2周重復，4 w為1個周期，治療至疾病進展或出現不能耐受的毒性，持續至多6個周期。對照組行單純FOLFOX方案化療。化療每周期前常規作三大常規、肝腎功能、血甲胎蛋白(AFP)定量、心電圖，兩療程評價療效，隨訪2年，如果有乙型肝炎病毒復制標志，可使用抗乙型肝炎病毒藥。患者疾病進展后都給予最佳支持治療。

1.3 客觀療效評價 按照RECIST1.0版標準評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)，以 CR+PR計算有效率(RR)，以CR+PR+SD計算疾病控制率(DCR)。生活質量評定，依據KPS評分，治療前計分增加≥10分為改善，降低≥10分為下降，變化＜10分為穩定。以血AFP定量、胸部X線片、腹部增強CT評價療效，統計總生存時間(OS)、腫瘤進展時間(TTP)、生活質量(QOL)及毒性反應。毒性反應按照美國NCICTC標準評價，分為0～4級。

1.4 統計學分析 采用SPSS13.0軟件進行統計學分析，計數資料組間比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 兩組近期療效比較 治療組疾病控制率(78.9%，CR 2例，PR 7例，SD 6例，PD 4例)明顯高于對照組(47.4%，PR 4例，SD 5例，PD 11例)(P＜0.01)。

2.2 兩組生活質量比較 治療組改善率63.2%、穩定率21%、下降率13.8%;對照組改善率31.6%、穩定率15.8%、下降率52.6%;兩組有顯著差異(P＜0.01)。

2.3 兩組中位TTP和中位OS比較 治療組中位TTP為8.9個月，中位OS為12.8個月;對照組中位TTP為4.3個月，中位OS為6.9個月，兩組差異顯著(P＜0.01)。

2.4 兩組毒副反應比較 毒副反應主要為粒細胞減少，血紅蛋白減少，血小板減少和較輕的神經毒性，治療組比對照組發生率低，因計數資料少，未行統計分析。見表1。

表1 兩組毒副反應比較〔n(%)，n=19〕

3 討論

我國肝癌年發病人數占全球的55%，居全球第一;每年死亡人數占全球的45%，在腫瘤致死原因中僅次于肝癌位居第二，其中老年肝癌的發病率及死亡率均呈明顯上升趨勢。20世紀50年代起，全身靜脈化療應用于治療原發性肝癌。既往化療藥物包括阿柔比星、氟尿嘧啶、順鉑等，但單藥有效率都較低，一般＜10%，且由于老年人肝儲備功能下降，并發癥較多，對化療藥物耐受性差，化療方案可重復性差，毒副反應明顯，且沒有改善存活期。近年，奧沙利鉑作為第三代鉑類，為周期非特異性抗腫瘤藥物，用于多種腫瘤的治療〔1〕，該藥對肝細胞株具有抑制增殖和誘導凋亡作用〔2〕。FOLFOX4方案治療晚期肝癌獲得6.47個月中位 OS〔3，4〕，張俊凱等報道了 FOLFOX6方案治療老年晚期原發性肝癌具有較好的臨床療效，不良反應較輕，獲得9.7個月中位OS〔5〕。國外進行的Ⅱ和Ⅲ期臨床試驗數據表明，分子靶向藥物索拉非尼可明顯延長晚期原發性肝癌患者生存期，且有良好的耐受性〔6〕，但療效有限，且價格昂貴。中醫認為肝癌屬于“肝積”、“黃疸”、“膨脹”等病癥范疇。辨證施治應分清正邪虛實，攻補得當。化療相當中醫祛邪，故配合化療以健脾益氣、護肝養陰為主。筆者自擬逍遙湯隨癥加減，方中柴胡疏肝解郁;當歸、白芍養血柔肝;白術、茯苓健脾去濕、使運化有權、氣血有源;甘草益氣補中、緩肝之急;鱉甲軟堅散結;諸藥合用，使肝郁得解、血虛得養、脾虛得健，則諸癥自愈。本研究結果表明中藥可能具有提高免疫功能、增強化療耐受性的作用，從而減輕化療副作用，毒副反應低，醫療費用不高，患者經濟能承受，不失為我國老年晚期原發性肝癌的新選擇。因入組病例少，需進一步增加病例數研究及采用現代醫學方法對湯劑主要成分進一步分析。

1 江 濱，陳書長.抗腫瘤藥物臨床應用指南〔M〕.北京：中國協和醫科大學，2005：228-33.

2 張 燕，左國慶，湯為學.奧沙利鉑誘導人肝癌細胞株Hep G2凋亡及其機制探討〔J〕.重慶醫科大學學報，2004;29(6)：745-8.

3 Qin SK，Wang YJ，Wu Q，et al.Preliminary results of a phase Ⅱ trial of FOLFOX4 regimen in Chinese patients with unresectable primary liver cancer〔J〕.J Clin Oncol，2006;24：14065.

4 Qin SK，Bai Y，Sun Y，et al.PhaseⅢ study of oxaliplatin plus 5-fluorouracil/Leucovorin(FOLFOX4)versus doxorubicin as palliative systemic chemotherapy in advanced HCC in Asian patients〔J〕.J Clin Oncol，2011;28：75.

5 張俊凱，潘佩玲，吳穎猛，等.FOLFOX6方案治療晚期原發性肝癌的臨床觀察〔J〕. 臨床腫瘤學雜志，2010;15(1)：70-4.

6 O'Neil BH，Venook AP.Hepatocellular carcinoma：the role of the North American GL steering Committee Hepatobiliary Task Force and the advent of effective drug therapy〔J〕.Oncologist，2007;12(12)：1425-32.