糖尿病腦病發病機制及神經保護措施研究進展

馬 楠 劉 靜 李 娟 胡曉松 (成都醫學院基礎醫學院，四川 成都 60083)

糖尿病腦病發病機制及神經保護措施研究進展

馬 楠1劉 靜 李 娟 胡曉松 (成都醫學院基礎醫學院，四川 成都 610083)

糖尿病;糖尿病腦病發病機制;神經保護措施

糖尿病是一種以血糖升高為主要特征的代謝障礙綜合征，流行病學顯示其發病率呈顯著升高的趨勢。糖尿病與人類認知缺陷有明顯相關性〔1〕。1965年Nielon首次提出“糖尿病腦病”的概念，其臨床表現為記憶能力減退，語言表達、理解能力下降，可伴有神情淡漠、行動遲緩等。病理變化以神經電生理和影像學異常為主要特征，如誘發電位潛伏期延遲、大腦萎縮、腦室擴大、神經脫髓鞘等。

糖尿病導致認知能力缺陷的機制至今未明。目前認為可能與遺傳、年齡、環境、病毒感染、肥胖、營養素代謝和內分泌失調等因素有關。最近研究表明，神經細胞凋亡、海馬組織細胞的增殖、遷移、分化紊亂和神經再生功能障礙在糖尿病腦病的發生中起到了重要作用〔2〕。以下就對糖尿病腦病的發病機制及神經保護措施的現狀做一綜述。

1 發病機制

1.1 大腦缺血和血腦屏障變化 糖尿病時血小板凝集功能障礙，導致血漿黏稠度增加，容易出現腔隙性腦梗死及腦血栓等。據研究，糖尿病大鼠大腦皮層中NO的含量升高，而NO能加速缺血大腦神經元細胞的凋亡。同時，腦血流動力學的變化也會加重腦損傷，如腦血流量、血流表面積等〔3〕。糖尿病可導致大腦微血管病變，降低血腦屏障的通透性和完整性，使大分子蛋白質進入大腦實質，進而引起神經元細胞的損害和凋亡。

1.2 氧化應激損傷 糖尿病患者體內糖、脂肪代謝紊亂，使機體組織或細胞內氧自由基生成增加，導致過量的活性氧簇(ROS)在體內或細胞內蓄積，氧化/抗氧化失衡，促進氧化應激的發生。徐敏等〔4〕研究發現ROS不但可直接損傷胰島細胞，還能激活自身免疫和各種細胞因子，加重胰島β細胞的凋亡。此外，ROS還能減弱組織細胞對葡萄糖的攝取和利用。推測可能與ROS導致外周組織細胞葡萄糖轉運子-4(GLUT-4)表達下降相關。氧化應激和非酶蛋白糖基化聯系緊密。高血糖可導致糖基化終末產物(AGEs)的生成增多，并在血管壁堆積，干擾內源性NO合成和誘發血管舒張功能障礙。

1.3 鈣離子穩態的改變 高血糖和異常的脂質、蛋白質代謝會損害腦組織內鈣離子穩態，使神經元發生退行性改變，誘發細胞凋亡和壞死。研究表明，糖尿病引起鈣離子大量內流的機制主要有以下兩種:①鈣通道興奮性增強。糖尿病可降低腦內第二信使——G蛋白的活性，減弱神經細胞對鈣通道的調節作用，誘導鈣離子大量內流。②Ca2+-Mg2+-ATP酶活性改變。Ca2+-Mg2+-ATP酶能調節細胞內外鈣、鎂離子的濃度，維持鈣離子穩態，糖尿病可導致此酶含量和活性顯著異常。

2 神經保護措施

2.1 藥物治療 糖尿病腦病屬于糖尿病嚴重并發癥中的一種?；A研究證實，其發生與腦內海馬組織等神經細胞的漸進性、不可逆性凋亡相關。同時，與 Bcl-2、Bax基因的表達及AMPK-PGC等信號傳導途徑異常有緊密聯系。許多內源性和外源性物質可以有效地改善神經細胞的損傷并促進神經組織功能的恢復。

2.1.1 內源性活性因子 許多內源性活性因子在體內糖、脂質和蛋白質代謝中發揮著重要的調節作用。除天然和人重組胰島素外，C-肽和雌二醇均顯示出抗神經細胞凋亡，促進神經再生的效應。

C-肽，一種31氨基酸肽，其前體是胰島素原(生物合成胰島素的原料)。既往研究證實，C-肽不僅是前體胰島素裂解的支架，更具有廣泛的生物學效應。糖尿病患者體內C-肽缺乏在糖尿病腦病發生中起到重要作用。動物實驗表明，C-肽替代療法能明顯增強糖尿病大鼠腦內神經生長因子(NGF)、腦源性神經營養因子(BDNF)、胰島素樣生長因子(IGF)等神經營養素的功能，并抑制Ⅰ型糖尿病人海馬組織中神經細胞的凋亡〔5〕。Sima等〔6〕報道，全 C-肽替代可抑制糖尿病大鼠海馬組織中RAGE和NF-κB受體上調。推測可能與TNF、IL-1、IL-2和IL-6的表達下降相關。同時，全C-肽替代可改善早期神經反應，調控IGF-1、c-fos、NGF和mRNA等的表達。

Saravia等〔7〕研究證實，連續10 d采用雌二醇(卵巢分泌的類固醇激素，屬于一種雌激素)治療后能提高鏈脲佐菌素(STZ)誘發的糖尿病大鼠齒狀回部位的神經再生。推測其機制可能與其促進海馬組織星形膠質細胞增生相關。

2.1.2 化學藥品和生物制品 最新研究發現，許多治療原發病的藥物可以同時有神經保護作用。例如治療原發性高血壓的藥物(硝苯地平、坎地沙坦等)、呼吸系統藥物(N-乙酰半胱氨酸)等。

Tsukuda等〔8〕報道，給10周齡的2型糖尿病小鼠口服非高血壓治療劑量的硝苯地平能改善認知功能。結果顯示:硝苯地平使KK-A(y)糖尿病小鼠的血清胰島素水平降低到原來的五分之一。一些學者研究表明，硝苯地平能顯著降低大腦中超氧陰離子含量，使海馬組織中ID-1 mRNA(一種神經分化抑制劑)的水平下降。Tsukuda〔9〕報道口服坎地沙坦能改善KK-A(y)小鼠的認知功能。進一步研究證實，坎地沙坦可通過提高甲磺酸甲酯敏感因子-2的表達而改善2型糖尿病小鼠的認知功能和葡萄糖耐受能力。

Kamboj等〔10〕連續 8 w 用 N-乙酰半胱氨酸(1.4～1.5 g/kg)治療糖尿病大鼠。結果顯示，實驗組血脂成分明顯改善，膜的流動性和膜結合酶的活性得到提高。由此推測N-乙酰半胱氨酸通過改善脂質成分和氧化應激反應緩解糖尿病腦病的癥狀。

2.1.3 中草藥 植物材料具有純天然和副作用少等優點，目前，已廣泛應用于基礎和臨床醫學領域的研究。既往研究表明，一些植物提取物具有抗氧化和抗炎作用(如白藜蘆醇、芝麻酚、姜黃素等)，還有些植物材料來源于中藥材、藏藥或地方藥(如桃葉珊瑚苷、紅景天、辣木籽、人參、銀杏葉等)，均顯示對糖尿病中樞神經損傷具有治療效果。推測其機制可能與抑制神經元細胞凋亡，增強海馬細胞突觸信息傳遞，改善突觸可塑性，防治神經退行性變，激活神經營養因子等相關。

Ates等〔11〕研究了白藜蘆醇對STZ誘導的糖尿病大鼠的神經保護作用。實驗顯示連續6 w腹腔注射白藜蘆醇(10 mg·kg－1·d－1)能顯著降低大鼠大腦皮層組織內丙二醛、黃嘌呤氧化酶和一氧化氮的含量，并增加谷胱甘肽的含量。在基因水平上，研究證實白藜蘆醇(20 mg/kg)能有效增加AMPKa1、PGC-1α和GLUT-4mRNA以及mtRNA的表達，從而激活 AMPK-PGC途徑。Kuhad 等〔12〕采用芝麻酚(2、4、8 mg·kg－1·d－1)治療能降低AchE的活性，減弱氧化應激和炎癥反應。同時，采用姜黃素長期治療能減輕糖尿病大鼠的認知障礙。進一步研究證實，ROS增多和非酶性蛋白糖基化在糖尿病腦病的發生中起到重要的作用。

桃葉珊瑚苷(一種環烯醚萜苷)廣泛見于植物體內。Xue等〔13〕報道，桃葉珊瑚苷(5 mg·kg－1·d－1)治療糖尿病大鼠可改善錐體細胞的超微結構，并通過調節細胞Bcl-2和Bax基因的表達延緩細胞凋亡及促進神經細胞自身修復。藺勇等〔14〕報道連續12 w用50 g·kg－1·d－1的紅景天溶液提取物治療STZ誘導的糖尿病大鼠，顯示海馬組織SOD、GSH-Px和CAT活性顯著增強，MDA含量降低。劉冰〔15〕等報道連續8 w用0.2 g·kg－1·d－1的辣木籽(辣木科辣木屬植物)混懸液治療STZ誘導的糖尿病大鼠，發現海馬細胞腫脹、染色質邊聚、核膜破潰等超微結構的損害顯著減輕。

Lim等〔16〕研究了人參提取物水溶液在STZ誘導的7周齡糖尿病大鼠齒狀回細胞增殖中的作用。他們在實驗組和對照組中通過采取不同劑量(10、50、100和200 mg/kg)和不同持續時間(5、10 d)研究提取物對于機體的不同影響。結果顯示，人參提取物并沒有對細胞的正常增殖起作用，但卻能明顯提高糖尿病大鼠齒狀回細胞的增殖速度。推測可能與人參提取物加強糖尿病大鼠海馬組織中NOS的表達和活性相關。

李劍敏等〔17〕報道，采用銀杏葉提取物(EGB)療法能顯著抑制糖尿病大鼠海馬組織細胞的凋亡。研究結果顯示，實驗組大鼠腦內Bax、caspase-3蛋白表達減少，Bax/Bcl-2比例下降，海馬神經細胞平均密度值高于對照組(P＜0.05)，從而發揮抗神經細胞凋亡的作用。進而推測EGB可通過調節神經元凋亡相關基因改善糖尿病腦病的癥狀。

2.2 康復治療 糖尿病腦病治療的最終目的不是改善患者的認知功能，而是從根本上提高糖尿病人的生活質量，減輕其痛苦。故臨床上在藥物治療的基礎上輔助以康復治療，例如針灸、運動和低劑量輻射等療法，能有效改善預后，是未來糖尿病腦病綜合治療的發展方向。

2.2.1 針灸療法 針灸在糖尿病中應用可追溯至晉代，《針灸甲乙經》對運用取穴治療糖尿病做了首次記載。臨床研究發現，單獨用針刺、艾灸或針刺加艾灸胃脘下俞穴，均具有降血糖作用。劉乃明等〔18〕取脾俞、腎俞、足三里、三陰交、胃脘下俞等穴采用穴位埋線法治療，20 d一次，2次一個療程，同時服用逍遙散。結果顯示，糖尿病腦病等并發癥的發生率明顯降低。其機制可能與針灸療法能有效緩解糖尿病腦病癥狀，具有保護胰島細胞、改善血液循環、降低血糖等作用有關。

2.2.2 運動療法 運動能增強糖尿病患者骨骼肌細胞轉運蛋白的含量，促進組織利用葡萄糖。運動后肝臟和肌肉又將葡萄糖轉化為肝糖原和肌糖原儲存，持續降低血糖，因此長期規律的運動能使血糖得以控制?，F有的運動療法主要包括步行、慢跑、騎自行車、游泳、打太極拳等。谷成英等〔19〕報道經過8 w游泳訓練干預，糖尿病大鼠體內胰島β細胞功能得到明顯改善，外周組織胰島素敏感性增強，糖尿病腦病的發生率顯著降低。國外實驗證實，在跑步機上連續運動8 d(30min/d)能加強STZ誘導的糖尿病大鼠海馬顆粒細胞的增殖。運動療法不僅能增加機體脂蛋白酶的活性，還能增強組織對胰島素的敏感性，進而有效改善糖尿病腦病的中樞神經系統癥狀。

2.2.3 低劑量輻射LDR療法 LDR可誘導輻射興奮效應或適應性反應。此外，LDR可顯著增加肝臟、脾臟、大腦和睪丸等組織中內源性抗氧化物的含量，如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶、谷胱甘肽還原酶和過氧化氫酶等，這些抗氧化物進一步抑制了糖尿病大鼠腦組織的損傷。Kang等〔20〕證明，1 Gy和10 Gy的低輻射量能誘導齒狀回細胞顯著增殖。而基礎研究表明，多次LDR能夠降低糖尿病大鼠血糖水平，糾正淋巴細胞亞群和免疫因子失衡，緩解糖尿病所致脾細胞凋亡。

3展望

糖尿病腦病的神經保護措施屬于新的醫學研究領域。神經病理學顯示通過調節糖尿病海馬細胞的增殖能減輕中樞神經系統的損傷。此外，一些新的抗氧化劑和神經保護劑可干預糖尿病腦病的發生發展，延緩神經細胞的凋亡。隨著糖尿病中醫藥研究的逐漸深入，常規降血糖藥聯合中藥制劑，輔助針灸等康復療法可能是今后治療糖尿病，降低糖尿病腦病發生率的發展方向。

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A

1005-9202(2012)12-2646-03;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.12.105

成都醫學院大學生開放性實驗項目基金資助(KF201006)

1 成都醫學院基礎醫學院2008級臨床醫學本科班

胡曉松(1972-)，男，碩士，副教授，主要從事腦缺血損傷及修復研究。

馬 楠(1990-)，女，在讀本科生，主要從事糖尿病腦病研究。

〔2011-04-06收稿 2011-09-15修回〕

(編輯 趙慧玲)