內皮細胞凋亡與動脈粥樣硬化關系的研究進展

李 蓉 蔡 輝 (南方醫科大學南京臨床醫學院 南京軍區南京總醫院，江蘇 南京 210002)

內皮細胞凋亡與動脈粥樣硬化關系的研究進展

李 蓉 蔡 輝 (南方醫科大學南京臨床醫學院 南京軍區南京總醫院，江蘇 南京 210002)

內皮細胞;凋亡;動脈粥樣硬化

血管內皮細胞(ECs)是緊貼血管壁的單層細胞，在血管穩態平衡中有重要作用，易受到炎性細胞和循環因子損害，誘導ECs活化和損傷。動脈粥樣硬化(AS)與ECs之間關系密切，ECs損傷是AS形成的早期始動環節，并有實驗發現在粥樣斑塊中ECs、平滑肌細胞和免疫細胞凋亡現象增加，覆蓋于血管病變處的ECs促凋亡蛋白如Fas和Bax表達升高，抗凋亡因子水平降低〔1〕。體內研究證實促進ECs損傷和AS病變形成的多種傳統危險因素可誘導ECs凋亡，ECs凋亡可能是AS病理發生的早期事件，并可促進粥樣硬化病變形成、斑塊侵蝕和急性冠脈綜合征(ACS)發展〔2〕。本文從血管ECs凋亡的調節及其在AS發生發展中的作用探討二者之間的關系。

1 ECs凋亡的信號途徑

細胞凋亡又被稱為細胞程序化死亡，是指機體細胞在正常生理或病理狀態下發生的一種主動、高度有序、基因控制、一系列酶參與的程序化死亡過程，以細胞皺縮、細胞膜起泡和染色質凝聚為特征。與其他類型細胞相似，ECs有兩種基本信號途徑調節凋亡過程:一是死亡受體途徑，又稱外源性凋亡途徑，指被胞外信號所誘導的細胞凋亡途徑。特異性死亡受體與相應的細胞表面受體結合，活化下游信號途徑，通過死亡區域的相互作用聚集銜接分子，誘發天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶8(Cysteine-containing aspartate-specific proteases，caspase8)前體活化，導致下游效應者caspase3激活，切割細胞內底物使DNA降解，最常見的這類信號途徑的介質是Fas/FasL系統;二是線粒體途徑，又稱內源性凋亡途徑，線粒體膜完整性喪失，線粒體細胞色素c(Cytochrome c，cyt c)和其他促凋亡分子釋放到細胞質中，cyt c與凋亡蛋白酶活化因子-1、ATP/dATP形成凋亡體，活化 caspase9 前體，激活效應器 caspase，導致 DNA 裂解〔1，3〕。

2 AS病理過程中ECs凋亡的調節

AS病理過程中的各種環境和內在因素如機械應力、氧化應激、輻射、活性氧(ROS)或氮介質、脂質和感染因子、炎性細胞因子、免疫因素和生長因子等，都可介導ECs凋亡，并促進AS病變發展。

2.1 血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)和ECs凋亡 AngⅡ是腎素-血管緊張素系統的一種重要血管活性肽，收縮血管，降低一氧化氮(NO)生物利用度，增加氧化應激和ROS產生，是ECs損傷和凋亡的重要介質;上調細胞黏附分子、炎性細胞因子和趨化因子表達，增加血管平滑肌細胞增殖、遷移，調節生長因子和細胞外基質產生，促進新生內膜形成和加速AS病理進程;AngⅡ還可促進斑塊破裂和高凝血栓狀態形成，增加AS的急性并發癥〔4〕。AngⅡ誘導人臍靜脈內皮細胞(HUVECs)凋亡，NO供體或同時給予AngⅡ1型和2型受體阻滯劑預處理后可抑制此作用〔5〕。實驗證實AngⅡ可活化ECs內源性凋亡信號途徑，降低Bcl-xLmRNA半衰期，減少抗凋亡蛋白Bcl-xL表達〔6〕。Rossig等〔7〕實驗發現 AngⅡ通過上調 MAP激酶磷酸酶-3(MKP-3)mRNA水平，介導ERK1/2脫磷酸化，降低抗凋亡蛋白Bcl-2水平，促進ECs凋亡。AngⅡ或者選擇性2型AngⅡ受體刺激ECs后，激活caspase3，執行細胞凋亡過程。AngⅡ可誘導體外培養的ECs老化，降低細胞增殖，并且在衰老細胞中凋亡改變增加，提示細胞凋亡參與了AngⅡ誘導ECs衰老的生理病理過程〔8〕。血管緊張素轉化酶抑制劑抑制AngⅡ產生，增加緩激肽改善NO生物利用度，調節氧化還原調節酶的活性;降低細胞內促凋亡信號途徑p38 MAPK;減弱促凋亡蛋白Bax或Bcl-XS活性，減少 ECs凋亡〔9〕。

2.2 氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)與ECs凋亡 Ox-LDL與AS的發生發展密切相關，ECs、平滑肌細胞和巨噬細胞通過植物凝集素樣ox-LDL受體-1(LOX-1)、清道夫受體(SR-AI和或SR-AⅡ)攝取ox-LDL，促進泡沫細胞的形成;ox-LDL可抑制AS病變處凋亡細胞殘體的清除，增加斑塊的發展和不穩定性〔1〕。ox-LDL能夠誘導ECs凋亡，其機制可能為ox-LDL內的中性脂質部分作用，以超氧化物依賴形式激活細胞膜鞘磷脂酶，增加神經酰胺產生和活化caspase1和caspase3〔10〕。

正常情況下，血管ECs可對抗Fas介導的細胞凋亡，但ox-LDL可促進粥樣硬化病變，在誘導HUVECs凋亡的實驗中觀察到ox-LDL可增加細胞對Fas介導的凋亡途徑的敏感性〔11〕。LOX-1是ox-LDL的主要受體，介導ox-LDL誘導的HUVECs凋亡，并且ROS產生和NADPH氧化酶可能在ox-LDL誘導的ECs凋亡中有重要作用〔12〕。ox-LDL處理ECs后導致p42/44 MAPK和NF-κB活化，繼之多種凋亡基因表達，激活 caspase9和caspase3凋亡信號通路，降低抗凋亡蛋白如抑制凋亡蛋白-1和Bcl-2水平，用反義引物阻止LOX-1作用和caspase9抑制劑可阻礙ox-LDL誘導的 ECs凋亡〔13〕。L5，LDL中一種負電荷成分，在血脂紊亂的血清中含量豐富。在牛主動脈ECs培養實驗中，L5可上調LOX-1表達，損傷Akt介導的生長和存活信號途徑，抑制Bcl-2和Bcl-xL表達，以及內皮型一氧化氮合成酶(eNOS)磷酸化作用，但增加Bax、Bad和TNF-α水平，誘導細胞凋亡。用LOX-1特異性小干擾RNA轉染牛主動脈ECs使基礎LOX-1產生至最低水平，可抑制L5誘導的LOX-1上調及細胞凋亡〔14〕。

2.3 ROS與ECs凋亡 ROS在血管生理和病理有重要作用，主要包括NO、O－2、過氧化氫(H2O2)、過氧亞硝酸鹽陰離子(ONOO－)〔15〕。低劑量的ROS在ECs中可作為一種信號分子，上調氧化還原調節子硫氧還蛋白，有抗細胞凋亡作用〔16〕，而高濃度的ROS可促進ECs功能障礙，甚至細胞凋亡〔2〕。NO、O－2相互反應生成ONOO－，可調節脂質過氧化和蛋白質硝化作用。脂質過氧化可能導致細胞滲透性改變，心磷脂過氧化，cyt C從線粒體膜上釋放到細胞質中，激活caspase9和caspase級聯反應導致細胞凋亡〔3〕。S-亞硝基谷胱甘肽通過ROS-線粒體途徑誘導ECs凋亡〔17〕。有實驗提示H2O2通過活化JAK2誘導ECs凋亡〔18〕，TNF 可刺激 HUVECs產生大量的 ROS，小 GTP 酶Rac1在TNF誘導ECs產生ROS中有重要調節作用，并且Rac1依賴產生的ROS可對抗TNF誘導ECs死亡，而線粒體源ROS促進 TNF誘導 ECs凋亡〔19〕。

NO是NOS氧化L-精氨酸產生的一種疏水和高度擴散的自由基。根據濃度和細胞類型的不同，NO對細胞凋亡的作用有差別。NO可誘導血管平滑肌細胞(VSMCs)凋亡，在正常動脈壁，eNOS產生生理水平的NO，阻止caspase3活化或降低線粒體內膜滲透性而減少cyt c釋放，抑制ECs凋亡;巨噬細胞中iNOS產生大量的NO，可誘導氮介質反應，促進氧化損傷和cyt C釋放，上調p53表達和活化Bcl-2依賴途徑。用高濃度的NO培養ECs，可降低Bcl-2水平和增加促凋亡蛋白Bax表達，促進細胞凋亡〔20〕。NO可增加Bcl-2、硫氧還蛋白、熱休克蛋白-70、32表達，抑制線粒體cyt C和凋亡誘導因子的釋放。NO活化cGMP和cGMP依賴的蛋白激酶可增加一種主要的細胞內抗凋亡蛋白〔21〕。在正常血管壁，ECs通過兩種NO依賴機制保護自身免受凋亡:由ECs的eNOS產生的低水平的NO通過cGMP依賴和cGMP獨立途徑對抗細胞凋亡;另外一種機制可能是eNOS對caspases的S-亞硝基化作用，可抑制TNF-α誘導的凋亡細胞死亡〔22〕。NO對同型半胱氨酸S-硝基化作用下調p53依賴的Noxa表達，抑制同型半胱氨酸誘導的ECs凋亡〔23〕。生理學上，剪切應力誘導的抗凋亡信號途徑涉及于Akt/PKB、NO釋放和抑制 caspase3活化〔20〕。給予 NO供體 L-精氨酸處理ECs后，可抑制caspase3、8活化，阻礙細胞凋亡，其中部分也因L-精氨酸有抗氧化作用〔21〕。

2.4 炎癥因子和ECs凋亡 AS是一種慢性炎癥性疾病，炎性細胞因子參與其所有病理階段。CD40/CD40L可刺激HUVECs增加基質金屬蛋白酶-1(MMP-1)和MMP-9分泌，激動JNK和p38活化，誘導細胞凋亡〔24〕。TNF-α培養的 ECs可增加胞內H2O2和過氧化物產生，超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶活性降低，脂質過氧化產生丙二醛，誘導ECs凋亡，而蛋白激酶C-β2(PKCβ2)抑制劑 CGP53353可延緩這些改變，提示PKCβ2活化參與 TNF-α 誘導的 ECs凋亡作用〔25〕。γ干擾素(IFN-γ)以呈劑量和酪氨酸蛋白激酶依賴方式誘導ECs凋亡，并且TNF-α可增加IFN-γ誘導的ECs凋亡作用〔26〕。白細胞介素-4(IL-4)和IL-13可激活信號傳導蛋白和轉錄激活物6，減弱ECs活性，促進細胞凋亡〔27〕。

2.5 生長因子和ECs凋亡 ECs的生長因子包括血管內皮生長因子(VEGF)、血管生存素-1和堿性成纖維細胞生長因子-2(bFGF-2)〔20〕。VEGF是ECs活性和功能的重要調節子，慢性VEGF療法可抑制TNF誘導的ECs凋亡。在牛主動脈ECs培養實驗中，VEGF增加細胞凋亡X連鎖抑制劑表達，促進eNOS的釋放和NO產生，抑制TNF誘導的細胞凋亡〔28〕。脂多糖可誘導ECs凋亡，提高caspase3、1活性，增加促凋亡蛋白Bax和p53表達，而VEGF預處理的ECs可抑制這些作用〔29〕。VEGF通過誘導ECs的抗凋亡蛋白Bcl-2和A1表達阻止細胞凋亡，整聯蛋白與VEGF連接促進ECs生存;血管生存素-1與ECs特異的酪氨酸激酶受體Tie-2連接，通過PI3K-Akt信號途徑表現出抗凋亡效應;bFGF-2可通過Bcl-2依賴和獨立途徑抑制血清因素誘導的 ECs凋亡〔3，20〕。

3 ECs凋亡對AS病變發生發展的作用

大量實驗研究證實ECs存在于易病變的區域，且該部位AS病理改變優先發展，以ECs更新率增加為特征，提示ECs更新和凋亡與粥樣硬化斑塊發展有重要聯系〔30〕。凋亡加速使ECs更新增加，從而改變ECs功能，導致血管舒張功能調節失常、平滑肌細胞增殖和遷移、血液凝固，誘發AS發生發展〔1〕。

3.1 ECs凋亡影響內皮損傷修復功能 在猴類的一項研究中發現ECs凋亡與內皮舒張功能損傷相關〔31〕。心肌梗死患者循環凋亡細胞殘體微粒增加，可選擇性損傷內皮NO轉導通路，導致血管舒縮功能障礙〔32〕。小鼠體內注射代謝綜合征患者的凋亡微?？蓳p傷內皮依賴的舒張功能和降低eNOS表達〔33〕。凋亡細胞殘體、微?？芍苯诱T導ECs損傷，并且也有數據提示在ACS患者中循環的ECs凋亡微粒增加，激活ECs，誘導細胞凋亡〔2〕。維護ECs的完整性是防止AS發生發展和其他血管疾病的關鍵所在。內皮祖細胞(EPCs)是真核細胞的骨髓源細胞群，參與血管修復和穩態平衡。對于細胞因子刺激和缺血反應，EPCs從骨髓中動員，定位到缺血組織，作為修復細胞，維護血管的完整性〔34〕。ACS患者EPCs數量減少，功能減弱。受損的內皮單層細胞由損傷的EPCs再生可能導致ECs功能障礙，增加炎性改變，促進粥樣硬化病變形成，再者EPCs也趨于凋亡，減少內源性再生能力〔2，20〕。

3.2 ECs凋亡增加斑塊不穩定性，促進血栓形成和ACS發生

細胞凋亡的相對數量與粥樣斑塊的發展密切相關，在進展期病變中普遍較高〔35〕。血管細胞凋亡可促進斑塊破裂、閉塞性血栓和栓子形成，以及增加ACS發生率。細胞凋亡對這些事件的作用可能包括削弱纖維帽、擴大斑塊的壞死中心，最重要的是加速粥樣斑塊中血栓形成〔36〕。在粥樣斑塊中可檢測到ECs凋亡，這可能是穩定粥樣斑塊向侵蝕斑塊、血栓形成轉變的一個重要步驟〔37〕。ECs凋亡可增加血管滲透性、VSMCs增殖和促進血液凝固性〔1〕。

有研究顯示C反應蛋白可顯著抑制ECs增殖，誘導ECs凋亡和促炎性介質產生，增加粥樣斑塊的不穩定性，促進斑塊破裂〔38〕。Xu等〔39〕對球囊損傷的 AS家兔動物模型研究提示，細胞凋亡分數與血栓指數呈線性相關，ECs凋亡可能是血栓形成的獨立危險因素，血栓性侵蝕斑塊的形成過程中ECs凋亡增加，可能誘導ECs剝脫和血栓形成。病理學研究顯示相比于破裂和穩定斑塊，在侵蝕斑塊與血栓形成的界面有大量的MMP聚集。血管腔ECs凋亡是斑塊侵蝕和血栓形成的機制之一，對斑塊切片縱面分析提示ECs凋亡占斑塊的60%〔36〕。正常血管壁ECs具有一定抗凝特征，可釋放血小板聚集抑制劑前列環素，當暴露于炎性和致AS因素環境中可誘導血液凝固性活性增加。在細胞凋亡過程中，EC表面暴露磷脂酰絲氨酸，組織因子(TF)活性增加，血小板活化，促進血栓形成。凝血連鎖反應的啟動子TF可能為ECs凋亡和血栓形成提供了重要聯系〔20，37〕。同時ECs凋亡的殘體微粒，可作為局部或系統性促凝底物，增加血栓形成風險〔20〕。

4 結語

ECs凋亡是AS形成的獨立危險因素。AS發病過程中的危險因素可誘導ECs凋亡，而ECs又可促進AS病變發生發展，形成惡性循環，增加心血管事件的發生。深入研究ECs凋亡與AS病理過程的關系及其具體分子機制，將有助于理解和完善AS的發病機制;將細胞凋亡作為治療靶點，干預凋亡信號途徑，為研發新藥物和基因治療提供理論基礎。

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R543.5

A

1005-9202(2012)12-2649-04;

10.3969/j.issn.1005-9202.2011.12.106

中國博士后科學基金(20090461491)資助

蔡 輝(1959-)，男，主任醫師，教授，博士，碩士生導師，主要從事中西醫心血管基礎和臨床研究。

李 蓉(1986-)，女，在讀碩士，主要從事動脈粥樣硬化與血管內皮細胞關系研究。

〔2011-05-10收稿 2011-09-15修回〕

(編輯 趙慧玲)