大黃素與心血管疾病

李永貴 李強翔 (南華大學附屬婁底市中心醫院，湖南 婁底 47000)

大黃素(Emodin)(1，3，8-三輕基-6-甲基蒽醌)是天然蒽醌化合物，別名為朱砂蓮甲素，分子式是 C15H10O5，分子量：270.23，CAS號：518-82-1，來源于蓼科植物虎杖的干燥根莖和根。掌葉大黃的根莖。規格有50%，80%，98%。大黃素可用作瀉藥，雖有瀉下活性，但由于體內易被氧化破壞，實際上瀉下作用很弱，如與糖結合成苷類，則可發揮瀉下作用。近來研究〔1〕證實它具有抑菌、抗炎及免疫調節、抗氧化及清除氧自由基、抗缺血、抑制血管平滑肌增殖、對心肌細胞內鈣及L-型鈣電流具有雙向調節、保護肝腎及胃腸道、抗癌等一系列保護作用。

1 大黃素對急性心肌梗死(AMI)的治療作用

1.1 AMI是指冠狀動脈急性閉塞導致部分心肌缺血壞死的過程，是臨床常見的心血管疾病和危急重癥，它是目前心腦血管疾病的主要死因之一。AMI存在炎癥現象，炎性細胞因子在其中扮演重要的角色，它們不僅促進AMI始動因素-冠脈粥樣硬化斑塊的形成、破裂，而且對AMI發生后的病理生理過程和預后有重要影響。AMI患者急性期血清或血漿中的腫瘤壞死因子(TNF-α)、白介素-6(IL-6)等促炎細胞因子高于正常人，且其水平與心功能分級有密切關系。如金哲秀等〔2〕探討了TNF-α與AMI患者心功能 Killip分級的關系，發現 AMI患者血清TNF-α水平不僅顯著高于正常人，而且隨心功能Killip分級而呈遞增趨勢，尤其Killip4級的AMI患者增高更顯著。孔強等〔3〕發現AMI大鼠的心肌組織TNF-α基因和蛋白表達顯著高于假手術組。至于AMI患者急性期血清中升高的促炎細胞因子的主要來源，一般認為源于心肌釋放。如有學者〔4〕認為AMI患者血清TNF-α水平升高，是因心肌梗死面積較大時，心肌局部產生的TNF-α達到足夠多而溢出進入血液循環所致。基于這些新的認識，提出了對AMI進行抗感染治療的設想，相關研究已初證實抗感染治療對AMI有益。這有望成為治療AMI的新方法。AMI抗炎藥物的研發，國外研究主要集中在細胞因子受體拮抗劑和抗細胞因子抗體，但其價格高昂且有一定的副作用。而我國中藥資源豐富而且價格低廉，現代藥理學研究表明大黃素具有較好的抗炎〔5〕、抗缺血缺氧〔6〕等效應，并且對培養的心肌細胞有保護作用〔7〕。通過結扎冠狀動脈建立AMI小鼠模型，應用大黃素進行干預性的治療，觀察到大黃素對AMI具有改善心功能，減少心肌梗死面積的保護作用。并且能夠下調心肌組織TNF-α、IL-6水平及單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)表達，可能是其保護AMI的重要機制之一。

2 大黃素對血管的影響

2.1 大黃素對血管平滑肌細胞(VSMC)的作用途徑 許多心血管疾病〔如動脈粥樣硬化，高血壓，經皮冠狀動脈腔內血管成形術(PTCA)后再狹窄〕的發生均有VSMC的參與。

細胞增殖是細胞增殖信號作用于細胞膜或胞質受體并經細胞內信號傳遞進而影響細胞周期的結果，細胞周期時相的改變是影響細胞增殖的重要原因。VSMC的增殖也不例外〔8〕。

細胞周期調控蛋白包括細胞周期素(cyclin)、細胞周期素依賴性激酶(CDK)等。cyclin為參與細胞周期正性調節的蛋白質家族，是CDK的活性輔助因子。Cyclin D在細胞周期中最早被合成，于G1中期達高峰，多與CDK4/CDK6組成合酶發揮作用。Cyclin D1是VSMC主要的D型 cyclin〔9〕，cyclinD1/CDK 合酶活性在G1早期至中期達最高，從而促進細胞進入S期。眾所周知，細胞增殖主要取決于DNA的合成。對于同一細胞群來說，G0/G1期細胞所占比例越低，S期細胞所占比例越高，該群細胞增殖越活躍。大黃素能使cyclinD1表達受到抑制、表達量下調，影響與CDK形成合酶，細胞周期時相發生改變，從而阻滯細胞周期G0/G1期向S期轉化的進程，導致細胞的增殖能力下降。同時Lukas等〔10〕發現cyclinDl在癌細胞中有異常高表達，將cydlinD1抗體引人細胞可減弱腫瘤細胞的增殖能力。大黃素下調cyclinD1表達，究其原因可能與影響細胞增殖相關的信號傳遞系統酪氨酸蛋白激酶系統等相關〔11，12〕。大黃素還可能通過抑制SMC癌基因表達而影響細胞增殖。因為目前已有報道SMC受到有絲分裂因子刺激或表型轉換過程中，C-fos、C-myb、C-myc癌基因表達增高，C-fos癌基因可使細胞由G0到G1期，而C-myc在細胞由G1期向S期轉化時表達增高〔13〕。

血管緊張素(Ang)Ⅱ是一種重要的血管活性物質，可以自分泌和旁分泌的方式作用于VSMC，促進其增殖〔14〕。一氧化氮(NO)是抑制VSMC增殖的-種重要調節因子〔15〕，主要由NOS催化L-精氨酸生成。NOS是NO合成的限速酶，對NO的生成具有重要的影響〔16〕，它主要有神經型(nNOS)、內皮型(eNOS)和誘生型(iNOS)3種。iNOS在基礎狀態表達很低，但在各種刺激因素作用下表達及激活，增加NO的產生，故NO可以通過抑制VSMC增殖及遷移〔17，18〕等影響心血管疾病的發生和發展。AngⅡ和NO相互作用，影響VSMC增殖，兩者之間失去平衡可能是某些心血管疾病發生發展的原因〔19〕。大黃素在10～80 μmol/L能抑制AngⅡ誘導的VSMC增殖，它可升高培養液中iNOS水平，并上調培養細胞中iNOSmRNA的表達，說明大黃素通過增加細胞iNOSmRNA表達，從而升高iNOS水平，進一步升高NOS水平，并通過增加NO水平來發揮抗增殖作用。因此大黃素對AngⅡ誘導的血管平滑肌增殖可能是通過NO信號通路發揮作用。

增殖細胞核抗原(PCNA)是1978年用免疫熒光方法鑒定出在細胞增殖期出現的核蛋白，相對分子質量為3.6×106，又稱細胞周期蛋白、DNA聚合酶δ輔助因子，PCNA在DNA復制、細胞周期運行中作用巨大，其合成與細胞增殖狀態相關聯，在靜息狀態細胞PCNA合成極低，在血清刺激后增高6～7倍。純化后生長因子(如血小板衍生生長因子和成纖維細胞生長因子)可誘導PCNA的合成，因而PCNA是-個動物細胞增殖的關鍵基因〔20〕，大黃素能抑制VSMC PCNA的表達，說明大黃素可抑制細胞增殖PCNA基因產物。用了大黃素以后，平滑肌細胞的PCNA抗體染色呈陰性，說明PCNA蛋白表達受到抑制。大黃素抑制PCNA蛋白的表達，使DNA不能復制，細胞停滯于細胞周期的G0期。大黃素的這種抑制作用可能是直接作用于PCNA蛋白表達水平，亦可能作用于生長因子、信號轉導、基因表達水平上，或多個環節共同作用的結果。PCNA可以看作影響SMC增殖的多種因素作用的最后的共同通路。因此可以說阻抑PCNA蛋白的表達是大黃素抑制SMC增殖的重要機制之一。

大黃素通過NADPH氧化酶促進活性氧簇(ROS)產生。ROS途徑是大黃素促細胞凋亡效應的重要途徑之一。ROS是一組具有高度活性的化學物質，包括超氧陰離子、氧自由基、過氧化氫等。細胞內ROS生成途徑眾多，主要有線粒體、內源性酶類(NADPH氧化酶、黃嘌呤氧化酶、脂加氧酶、環氧化酶)、非線粒體細胞器(CYP-細胞色素p450氧化酶)，目前研究已經證實低濃度大黃素抑制細胞增殖，高濃度大黃素促進細胞死亡。細胞死亡有兩種方式：壞死和凋亡。細胞凋亡和細胞壞死的最終結果極為相似，但是它們的過程卻有極大的差別〔21～23〕。細胞凋亡是一種受基因調控的主動性細胞自殺過程，是有序變化的死亡過程。細胞壞死是細胞受到強烈理化或生物因素引起細胞無序變化的死亡過程。大黃素既可以促進細胞的壞死，也可以促進細胞的凋亡，以凋亡為主。大黃素還可以通過損傷DNA，啟動p53途徑，無論是抑制細胞生長還是促進細胞凋亡，在大黃素抑制細胞增殖效應中均占有重要地位。p53蛋白是細胞對多種致突變應激的反應產物，如DNA損傷、異常增殖過程，激活后可以迅速抑制細胞生長。對于DNA損傷而言，輕微的損傷促使低濃度的p53表達，細胞生長停止，等待自身的修復。如果能夠完成修復，細胞可以進行增殖活動;如果不能完成修復或者p53表達過高將導致細胞進入凋亡程序，整個過程主要取決于細胞類型和具體環境〔24～26〕。結果表明，大黃素能夠迅速擴散進入細胞，少量分布于細胞核中。隨著大黃素濃度的升高，許多DNA損傷修復基因表達均增強，如：ATM、DDBI、ERCC1、ERCC5、RAD50等。p53蛋白表達水平與大黃素濃度呈明顯的正相關，大黃素可以抑制多種蛋白激酶〔27，28〕，如酪氨酸激酶 P56Ick、PKA、PKC、cdc2、CKⅠ和 CKⅡ等，動力學研究結果表明大黃素是ATP的競爭性抑制劑。已有實驗〔29〕證實大黃素還可以抑制拓撲異構酶Ⅱ(TopoⅡ)。TopⅡ對于細胞染色體的穩定性至關重要，它的功能受到抑制必將產生DNA損傷。細胞核內的大黃素可能是通過競爭性抑制TopⅡ活性從而產生DNA損傷，進而啟動p53途徑。綜上所述，低濃度大黃素抑制細胞生長，高濃度大黃素促進細胞死亡，以凋亡為主。ROS途徑和p53途徑是大黃素發揮效應的兩個主要的、獨立的途徑。低濃度大黃素可能以p53途徑為主，高濃度則可能以ROS途徑為主。大黃素還可能通過p53途徑促進細胞老化，可能通過ROS途徑促進細胞自噬。

大黃素通過上述機制可以使VSMC增殖得到抑制，并促進其凋亡，對血管具有保護作用。

2.2 大黃素對血管內皮細胞的作用 正常的內皮細胞是-層連續覆蓋于整個血管腔表面的扁平細胞，具有許多重要的生理功能，它在血液和組織之間構成通透性屏障，能主動攝取和降解血液中的一些小分子物質，包括5-羥色胺、活化的補體等，對限制炎癥反應有重要意義;它有抗血栓功能，可防止血液成分與內皮下組織相互作用，防止血管內凝血系統激活和血栓形成。內皮細胞是一種活躍的內分泌器官，可產生多種生物活性物質如一氧化氮、前列腺素2、內皮素、AngⅡ及成纖維母細胞生長因子等，從而調節血管的張力和血管平滑肌細胞生長。生理狀態下，各種收縮(促)生長因子與擴張(抑)生長因子處于平衡狀態，內皮細胞形態和結構的完整是維持內皮正常功能的前提〔30〕。當內皮細胞受損、功能失調時，平衡被打破，導致白細胞、血小板黏附，血栓形成和VSMC異常增生〔31〕。血管內皮的完整和血管內皮功能的正常不僅對預防動脈硬化斑塊的形成具有極其重要的作用，也對預防冠狀動脈內介入治療后再狹窄的發生具有至關重要的作用。通過大黃素對體外人臍靜脈內皮細胞(HUVEC)干預和影響的研究，我們發現不同濃度的大黃素作用HUVEC 24 h和48 h，對細胞增殖活性無顯著影響，與正常組比較差異無統計學意義。20、40、80 μmol/L大黃素作用72 h，能夠顯著抑制細胞的增殖，并且呈現劑量依賴性，與正常組比較有顯著差異(P＜0.05)。提示大黃素有可能具有抑制HUVEC的增殖作用。但是對內皮細胞抑制作用的程度及機制還需要進一步研究。

大黃素還可以通過非內皮依賴性方式和內皮依賴性二種方式舒張血管，通過對內皮依賴性的舒張機制可能是通過激活血管內皮細胞NO/cGMP信號途徑來實現的。NO/cGMP信號途徑在調節血管平滑肌張力過程中扮演-個重要的角色，一些舒血管物質，如(ACh)，主要是通過誘導內皮細胞NOS的活性，促進內皮細胞釋放NO。一方面，NO作用于可溶性鳥苷酸環化酶，引起cGMP的升高，導致血管舒張〔5〕。另一方面，由于NO可通過直接激活四乙胺(TEA)敏感型鉀通道而發揮舒血管作用〔6〕。大黃素對苯腎上腺素(PE)及KCl誘導的內皮完整或去內皮大鼠胸主動脈環具有濃度依賴性的舒張作用，一氧化氮合酶(NOS)制劑L-NAME和鳥苷酸環化酶抑制劑ODQ處理能顯著抑制大黃素對內皮完整血管的舒張作用，提示大黃素通過內皮依賴性方式和非內皮依賴性兩種方式舒張血管，并與內皮中NOS的活性相關。40 μmol/L大黃素可顯著升高血管iNOS(誘導型-氧化氮合酶)的活性，對cNOS(結構型-氧化氮合酶)的活性影響不顯著。從而推測大黃素通過增強iNOS的活性，升高了NO和下游信號分子cGMP的水平而舒張血管。

3 大黃素與動脈粥樣硬化(AS)

AS發生的機制至今仍未十分清楚，一般認為和脂質代謝障礙有密切關系〔32，33〕。高脂血癥是AS的易患因素，它主要通過對脂蛋白的氧化作用促進AS發生發展，如單核細胞浸潤、血小板黏附聚集、刺激VSMC向血管內膜遷移與增殖、巨噬細胞吞噬脂質而形成泡沫細胞。脂質的不斷沉積和平滑肌細胞的持續增生，并經過一系列復雜的連鎖反應和惡性循環而形成AS。具有抗氧化和清除氧自由基的作用。大黃素對AS的防治作用機制可能是與抗脂質過氧化有關。它對AS形成的抑制作用在一定范圍內隨劑量的增大而作用增強，呈現劑量依賴關系，以80 mg/kg劑量作用最佳，不但使血清三酰甘油和總膽固醇水平降低，高密度脂蛋白膽固醇/總膽固醇升高，而且病理形態學觀察也發現動脈內膜水腫消失。因此，大黃素有調血脂和抗AS作用。

另外有研究報告大黃素可以使小鼠AS斑塊中的基質金屬蛋白酶(MMP)-2、MMP-9表達降低，其內源性的抑制因子組織金屬蛋白酶抑制劑(TIMP)-1表達升高。MMPs是-類鋅離子和鈣離子依賴性蛋白水解酶家族，作用是特異性地與細胞外基質成分相結合并降解細胞外基質的各種組成成分，削弱AS斑塊纖維帽的結構，促進斑塊破裂和血栓形成，最終導致 ACS。MMP-2和MMP-9是AS斑塊中MMPs的主要成分，與AS斑塊穩定性關系密切〔34〕。大黃素可以通過下調斑塊中 MMP-2、MMP-9的表達，上調TIMP-1的表達，在一定程度上改變斑塊的組織學構成，發揮穩定AS斑塊的作用，對于防治急性心血管臨床事件具有積極意義。

4 大黃素與藥物洗脫支架

體外實驗證實大黃素能夠抑制VSMC的遷移和增殖，是支架涂層藥物的可選藥物〔35〕。由于支架上所載的藥量非常有限，在長時間的緩慢釋放過程中能否在局部維持穩定濃度對于其體內實驗的效果至關重要。雖然藥物主要在肝臟中進行代謝轉化，但是不排除肝外組織對藥物的代謝作用，因此，藥物在局部的代謝轉化速度也是選擇支架涂層藥物所需要考慮的問題。大黃素在代謝時具有以下特點：(1)誘導代謝酶(CYP)表達〔36〕;(2)某些代謝衍生物具有生物學活性〔37〕;(3)在代謝過程中伴隨有一定比例的ROS生成。通過實驗研究我們得出大黃素在VSMC中并不存在代謝轉化。大黃素在VSMC作用24 h后上清液中濃度沒有顯著降低就是VSMC無法代謝大黃素最為直接的證據。并且國內已有學者〔38〕采用具有專利技術的生物可降解肝素化嗎啉二酮芐酯與L-丙交酯的共聚物材料，大黃素作為藥物，在自制的計算機控制的噴涂設備上成功制備了大黃素藥物洗脫支架〔藥物含量(150±5)μg〕。在豬的體內與裸支架和不含藥的聚合物涂層支架進行了1個月和3個月的對照實驗。研究發現，所制備的藥物支架擴張后表面無撕裂、掛膜。此外，高含量比的藥物支架(大黃素含量50%)中的藥物10 d內的釋放達到90%。3個月后體內涂層材料大部分發生降解，從血管切片和內膜厚度可以看出，大黃素對內膜增生有著明顯的作用，可以抑制血管內的再狹窄。

總之，大黃素在心血管方面具有保護 AMI細胞，抑制VSMC和內皮細胞的增殖，通過非內皮依賴性方式和內皮依賴性二種方式舒張血管，穩定AS斑塊，及制作藥物洗脫支架的作用，為心血管疾病提供新的治療方案。但就目前所知，大黃素對心血管的上述作用機制還沒有完全了解透徹，有待于進一步的研究。

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