紫草素免疫調節作用研究進展

代巧妹，李冀，顏培宇

(黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040)

紫草素，主要來源于中藥紫草，紫草最早見于《神農本草經》，為多年生草本植物，是我國的傳統中藥材，其根入藥，其功效為涼血、活血、解毒透疹，臨床用于麻疹、熱病瘢疹、濕疹、尿血、血淋、血痢、瘡瘍、丹毒、燒傷、熱結便秘等疾病的治療［1］。《中華人民共和國藥典》(2010年版)收載的紫草來源于紫草科(Boraginaceae)多年生草本植物新疆紫草(Arnebia euchroma(Royle)Johnst)或內蒙紫草(Arnebia Guttata Bunge)的干燥根［2］。現代醫學發現，紫草的有效成分來自于根，表現多種生物活性，如抗炎、抗腫瘤、保肝和免疫調節、抗生育、降血糖、殺菌抗病毒等，現就紫草素及其某些衍生物免疫調節作用綜述如下。

1 紫草的有效成分

紫草的有效成分主要是一類脂溶性很強的萘醌類色素，包括紫草素(shikonin)、乙酰紫草素(acetylshikonin)、β，β－二甲基丙烯酰紫草素(isoburhyl－shikonin)、β－羥基異戊酰紫草素(β－hydaroxyisovaleryl shikonin)、異戊酰紫草素(isovaleryl shikonin)、去氧紫草素(deoxy shikonin)等，其次還有多糖、酚類化合物、生物堿等多種成分，而發揮紫草素及其衍生物的主要藥理作用的是其分子結構中的萘醌環，人們合成了含有萘醌環紫草素的衍生物，與天然紫草素及其衍生物同樣具有多方面的藥用價值［3］。

2 具有免疫調節作用的紫草素的化學結構

2．1 紫草素衍生物及其金屬絡合物

一種作為免疫抑制劑的紫草素衍生物及其金屬絡合物，其特征在于紫草的衍生物化學結構式Ⅲ及其金屬絡合物化學結構式Ⅳ為:

作為免疫抑制劑的紫草素衍生物及其金屬絡合物，其特征是，將紫草素與乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、a－甲基丙烯酸、p－甲基丙烯酸、p，p－二甲基丙烯酸、苯甲酸、對硝基苯甲酸各種有機酸在DCC(葡聚糖包裹活性炭飽和吸附法)和DMAP(4－二甲氨基吡啶)催化下進行縮合，得到以分子式III為代表的紫草素醋類衍生物;將紫草素及其醋類衍生物與Cu2+，Zn2+，Ca2+金屬離子絡合，得到以分子式為Ⅳ代表的絡合物［4］。

2．2 紫草醌(Shikonin)及其衍生物乙酞紫草醌(Acetylshikonin);β，β－二甲基丙烯酞紫草醌(β，β－Dimethylacrylshikonin)的分子式及分子結構是［4］:

3 紫草素免疫調節作用

3．1 紫草素與類風濕性關節炎

3．1．1 紫草素對類風濕關節炎小鼠的骨保護作用

Kim YO證實Ⅱ型膠原誘導的關節炎(CIA)小鼠(2mg/kg)，每天1次，連用35天，對關節炎發病率、臨床評分、骨密度、骨礦物質含量及組織學染色進行測定，經紫草素治療后，治療組骨密度明顯增加，顯著降低了CIA小鼠關節炎發病率及改善關節炎臨床癥狀，尤其減輕關節水腫、阻止軟骨破壞，并且抑制基質金屬蛋白酶1表達、上調組織金屬蛋白酶抑制因子1的表達［5］。

3．1．2 紫草素可以調節類風濕關節炎Th1/Th2免疫平衡

代巧妹等人證實，紫草素對Ⅱ型膠原誘導的關節炎小鼠的炎癥性細胞因子具有抑制作用，紫草素免疫干預早期膠原性關節炎與對照組相比，在關節炎評分與關節炎發病率與對照組相比沒有顯著性差別，紫草素可以降低晚期膠原誘導關節炎小鼠的關節炎評分及組織骨破壞。干預過的晚期膠原誘導關節炎小鼠滑膜的Th1型細胞因子IL－12、TNF－α炎癥性細胞因子IL－6mRNA表達水平降低，Th2型細胞因子IL－4、IL－10mRNA表達增高。其機制可能通過T－Bet激活了Th1型免疫反應，通過GATA－3激活了Th2型免疫反應［6－7］。

3．1．3 紫草素對佐劑性關節炎的影響

完全福氏佐劑(CFA)皮下注射SD大鼠佐劑性關節炎模型，對照組為正常對照組、甲氨蝶呤治療組，結果顯示，甲氨蝶呤和紫草素均能減輕關節腫脹(P＜0.05)。甲氨蝶呤治療組和紫草素治療組關節滑膜CCR5(趨化因子受體)陽性細胞明顯減少，且紫草素治療組更低［8］。

3．2 紫草素對系統性紅斑狼瘡的治療作用

24、40mg/kg紫草素作用于狼瘡性腎病NZB/WF1小鼠15天，平均蛋白尿量為74．0mg/dl和160．3mg/dl，而對照組為499．2mg/dl，紫草素降低了腎臟細胞間粘附分子1與血管內粘附分子1mRNA表達，且抗雙鏈DNA抗體水平，在高低兩種紫草素劑量均無明顯增高，腎小球病變緩解，機制可能為紫草素抑制了抗雙鏈DNA抗體，部分由于降低了腎臟細胞間粘附分子mRNA 表達［9］。

3．3 紫草素與過敏性哮喘

紫草素體外免疫干預小鼠樹突狀細胞，檢測細胞表面標志以及它對T細胞增殖及細胞因子產量的影響，證實紫草素對過敏性氣道反應疾病有潛在的治療作用，紫草素在卵白蛋白復合物及人胸腺基質淋巴細胞生成素刺激下，呈劑量性依賴抑制了樹突細胞表面MHCⅡ、D80、CD86、CCR7和 OX40L的表達。干預樹突狀細胞后，CD4+T細胞產生的IL－4、IL－5、IL－13和增殖T細胞釋放的TNF－α含量降低;體內試驗給卵白蛋白免疫的小鼠氣管灌注紫草素，肺泡灌洗液中IL－4、IL－5、IL－13、TNF－α 含量降低，嗜酸性粒胞細趨化蛋白釋放，肺細胞和縱膈淋巴結中IL－4、IL－5水平降低;減毒卵白蛋白誘導了氣道嗜酸性粒細胞浸潤以及氣道的高反應性。

3．4 紫草素對腫瘤的免疫調節作用

3．4．1 紫草素保護瘤鼠免疫器官免疫損傷，促進機體免疫應答

瑞士鼠接種肝癌HepA(22)和肉瘤S180，分析免疫器官、自然殺傷細胞、淋巴細胞、轉化的淋巴細胞、以及IL－2產量，紫草素延長了瘤鼠的生存時間，并呈劑量依賴性，在紫草素5mg/kg/d提高 CD3－、CD19－細胞數量、IL－2濃度、淋巴細胞轉化率，體內試驗分別應用小鼠可移植性肝癌HepA22和S180肉瘤皮下接種建立荷瘤鼠實驗動物模型，觀察紫草萘醌組分的提取物體內抗腫瘤藥效學作用。本研究發現，兩種腫瘤的體內增殖嚴重損害宿主的免疫器官及其功能;紫草萘醌組分的提取物能糾正荷瘤鼠免疫系統的抑制作用。

3．4．2 紫草素對腫瘤的生長具有免疫抑制作用

紫草素對裸鼠皮下絨癌移植瘤的體內實驗證實，紫草素在體內可以有效地抑制人絨毛膜促性腺激素的分泌及腫瘤組織的增長，同時能夠使腫瘤組織發生大面積壞死［10］。紫草素對S180荷瘤小鼠抑瘤作用的提示，紫草素的體內抑瘤活性可能與其能夠直接殺死腫瘤細胞相關［11］。乙酰紫草素注射液對小鼠Lewis肺癌生長有明顯的生長抑制作用［12］。研究多種紫草素衍生物對小鼠艾氏腹水瘤(ESC)和肉瘤(S180)的作用，證明這些衍生物有明顯的抑瘤作用，并且強于天然紫草素［13］。乙酰紫草素對小鼠肝癌移植性腫瘤的抑制作用初步研究顯示，乙酰紫草素注射液可以抑制肝癌的生長，但對免疫器官的抑制作用較弱，表明其抗瘤作用和對機體的免疫系統的毒性作用較目前的細胞毒抗腫瘤藥物小［14］。

3．5 紫草素的其他免疫調節作用

從紫草A．euehroma的根中分離得到咖啡酸四聚體單鈉和單鉀鹽具有明顯的抗人類免疫缺陷病毒(HIV)活性，這表明紫草具有一定的抗免疫缺陷作用。紫草根水煎劑中提取出的有效成分紫草多糖可促進腹腔巨噬細胞吞噬功能，增加脾臟中T淋巴細胞計數和T淋巴細胞功能，促進遲發性變態反應，說明紫草多糖對機體具有增強特異性和非特異性免疫的作用。此外紫草復方在一定劑量范圍內，體內體外試驗中均能提高自然殺傷細胞(NK細胞)殺傷靶細胞的活性，提高機體免疫功能，發揮對淋巴細胞的調節功能［15］。

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