測定氨基末端腦鈉肽前體對于急性冠脈綜合征的意義

陳 陣 劉 韜 劉亞鳳 胡念丹 蘇薇薇 李文強

武漢大學人民醫院急診科，湖北 武漢 430060

1 氨基末端腦鈉肽前體的特點

氨基末端腦鈉肽前體主要由心室分泌，具有排鈉、利尿、擴管、抑制腎素—血管緊張素—醛固酮系統和交感神經等功能，對于維持心臟結構和功能具有重要作用。當心室容量負荷和壓力負荷增高時，心室肌細胞分泌的前腦鈉肽原在N端被蛋白酶切掉信號肽，形成腦鈉肽前體（proBNP）[1]，該前體再被蛋白水解酶裂解為腦鈉肽（BNP）和氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）。比起BNP，后者具有更加穩定、半衰期更長、更加敏感、檢測便捷等優點，更適用于臨床應用。

2 以往對于氨基末端腦鈉肽前體的應用

NT-proBNP常被應用于心力衰竭的檢測。因為血液中NT-proBNP濃度的升高可反映LVEF水平的降低，并與心衰的NYHA分級呈正相關。近來有研究報道[2]，NT-proBNP位于300 ng/L以下時，急性心力衰竭發病的似然比為0.11；當NT-proBNP界于300～8 100 ng/L時，似然比升至3.43；當NT-proBNP超過8 100 ng/L時，似然比升至12.80。NT-proBNP作為診斷急性心力衰竭的重要檢驗指標，其水平的變化對于心力衰竭的診斷、危險分層、預后評估等方面有重要價值，尤能提高不典型心衰患者診斷的準確性。因此，ACC/AHA組織推薦將NT-proBNP作為急性心力衰竭死亡風險的預測因素。

3 急性冠脈綜合征時氨基末端腦鈉肽前體升高的機制

3.1 急性冠脈綜合征的病理生理機制

ACS的病理生理和臨床表現是動態多變的過程，血液與血管壁內皮細胞及各種細胞因子之間相互作用對該病的病理生理改變產生了重要影響。既往研究提示冠狀動脈血栓形成與溶解的動態平衡與血管內皮功能障礙、炎癥反應和斑塊破裂等因素密切相關[3]。其中內皮功能障礙是動脈粥樣硬化時血栓形成的直接原因；炎癥反應通過對內皮功能及粥樣硬化斑塊轉歸產生影響而間接促使血栓形成，從而導致心肌缺血，致使心肌的收縮及舒張運動減弱，室壁張力升高。

3.2 急性冠脈綜合征時氨基末端腦鈉肽前體升高的機制

心肌缺血繼發室壁牽拉力增加可導致ACS患者NT-proBNP合成和分泌的升高[4]。Januzzi等[5]報道，ACS時由于室壁張力及心臟結構的改變，會促進NT-proBNP的分泌，進一步支持了這一結論。此外，心肌缺血時冠狀動脈內斑塊處于不穩定狀態，發生破裂及表面血栓形成亦可激發NT-proBNP釋放。

4 近年來應用氨基末端腦鈉肽前體檢測急性冠脈綜合征的進展

近年來NT-proBNP被逐步應用于ACS患者的檢測[6]，并取得一系列進展。Bjorklund等[7]測定了456例ACS患者急性期NT-proBNP水平，并進行了1年的隨訪，發現NT-proBNP與患者病死率呈顯著正相關。Ezekowitz等[8]通過對331例STEMI型ACS患者的研究，提出NT-proBNP值的升高與癥狀持續時間及梗死面積大小呈正相關。Eren等[9]報道NT-proBNP隨冠脈病變支數增加而逐漸增高，其水平與冠脈病變血管支數呈顯著正相關，與LVEF呈顯著負相關。多元回歸分析顯示，NT-proBNP可獨立預測冠狀動脈的狹窄程度。

5 急性冠脈綜合征預中檢測氨基末端腦鈉肽前體的意義

5.1 以往急性冠脈綜合征檢測指標的缺陷

心臟生物標志物是評估ACS患者危險分層和預后的重要組成部分。臨床上常用的多種心臟生物標志物有過氧化物酶、腦鈉肽、腦鈉肽前體、C反應蛋白、肌鈣蛋白等，反映了不同的機理和病理過程[10]。如今臨床常用的心臟標志物為肌鈣蛋白 T（cTnT）、肌紅蛋白（MB）、肌酸激酶同工酶（CK-MB），以上三類標志物合稱心梗三項。

cTnT是僅存在于心肌細胞中的特異性調節蛋白，當心肌發生不可逆性缺血壞死時，細肌絲降解，可導致結合池cTnT釋放入血，在心肌損傷后2～8 h內升高，12～24 h達高峰，在血中可維持14 d左右，對心肌損傷具有極高的特異性。CKMB是肌酸激酶CK的同工酶之一，主要存在于心肌，一般在發病后3～8 h升高，9～30 h達高峰，48～72 h恢復正常，其峰值出現時間越早預后越好。但除ACS之外，心包炎、慢性房顫、骨骼肌疾病時也可導致其升高。MB主要分布于心肌和骨骼肌組織，當心肌細胞壞死時，MB釋放入血，在癥狀出現2～3 h后升高，9～12 h達到峰值，24～36 h后恢復正常，MB雖能較早被檢驗出，但診斷ACS的特異性相對較低。

5.2 對比以往指標檢測氨基末端腦鈉肽前體的意義

Bibbins等[11]對ACS患者的相關研究中發現，與超聲心動圖指標相比，NT-proBNP水平更能在早期反映ACS患者心肌缺血及損傷、壞死程度。此外，Mayr等[12]對心肌梗死亞急性期患者進行研究，進一步證實了血NT-proBNP水平對ACS的早期診斷及預后判斷均有較高的應用價值。Ogawa等[13]研究顯示，NT-proBNP數值變化早于通常的心臟標志物升高。ACS患者的心肌梗死面積、進行性心室重塑、患者病死率的增加均可影響NT-proBNP的水平變化。因此，NT-proBNP濃度不僅是評價ACS患者危險分層、預后判斷及評估心肌梗死后左室重構的獨立指標，可能還對ACS的早期診斷具有重要的參考價值。

6 氨基末端腦鈉肽前體與其他檢測指標聯合應用的意義

每項生物標志物都可以獨立評估ACS的風險因素，但各有不足。Scirica等[14]發現NT-proBNP與cTnT的影響遠勝過單純的臨床風險預測。正因為單項心臟標志物難以兼顧靈敏度及特異性，因此聯合檢測這兩種標志物，可互補不足，從而達到準確完善的診斷。

C反應蛋白（CRP）在炎癥反應中變化較為敏感，能激活補體，促進中性粒細胞和巨噬細胞的趨化吞噬，導致細胞溶解與破裂，其水平的變化與ACS密切相關，是評估斑塊穩定性的重要炎性標志物。Baskurt等[15]報道，將C反應蛋白與NT-proBNP聯合檢測，可充分評估ACS患者冠狀動脈管腔狹窄程度，對于評估患者的TIMI危險評分具有重要意義。

易損斑塊破裂及血栓形成是ACS進展的重要環節，但目前有效識別易損斑塊的方法不多,冠狀動脈內造影、冠狀動脈內血管鏡等有創檢查費用高、難度大，臨床應用受到限制；臨床癥狀、心電圖及常規的實驗室檢查又不能準確反映不穩定斑塊的情況。Hweish等[16]研究證實，髓過氧化物酶（MPO）與NT-proBNP水平都可作為預測ACS有促進動脈粥樣硬化病變形成的作用并影響粥樣斑塊的穩定性、風險因素的指標。MPO作為活化白細胞分泌的一種白細胞酶，是易損斑塊的炎癥標志物。NT-proBNP與MPO聯合測定較單獨檢測更具有臨床價值，通過檢測MPO可識別低NT-proBNP水平中的高危患者，通過檢測NT-proBNP也可識別低MPO水平中的高危患者，可大為增強評估ACS患者高危風險的能力。

7 小結

NT-proBNP除了可以評估ACS患者心肌缺血程度、心肌梗死面積、左室張力，還與患者性別、年齡、腎功能不全、心肌肥厚等多種影響預后的因素有關，更全面地反映ACS患者的綜合狀態。隨著免疫檢測技術和臨床應用研究的日益深入和完善，NT-proBNP水平在臨床預測、診斷、治療和預后評價中的應用將日趨廣泛。NT-proBNP不僅可獨立評價ACS患者的心血管發病率、預后、死亡危險率[17]，還能與其他心臟標志物聯合檢測，以增強急性冠脈綜合征中高危患者的不良事件的預測能力，為臨床診療提供更有價值的憑據，具有良好的應用前景。

[1]Palazzuoli A，Gallotta M，Quatrini I，et al.Natriuretic peptides （BNP and NT-proBNP）：measurement and relevance in heart failure[J].Vasc Health Risk Manag，2010，6：411-418.

[2]Steinhart B，Thorpe KE，Bayoumi AM，et al.Improving the diagnosis of acute heart failure using a validated prediction model[J].J Am Coll Cardiol，2009，54（16）：1515-1521.

[3]Nakbi A，Koubaa N，Ben HK，et al.Association between oxidative stress parameters and inflammation markers according to the gravity of the acute coronary syndrome[J].Tunis Med，2011，89（7）：621-626.

[4]Lorgis L，Zeller M，Dentan G，et al.Prognostic value of N-terminal probrain natriuretic peptide in elderly people with acute myocardial infarction：prospective observational study[J].BMJ，2009，338：1605.

[5]Januzzi JL，Van KR，Lainchbury J，et al.NT-proBNP testing for diagnosis and short-term prognosis in acute destabilized heart failure：an international pooled analysis of 1256 patients：the International Collaborative of NT-proBNP Study[J]Eur Heart J，2006，27（3）：330-337.

[6]Sato Y，Nishi K，Taniguchi R，et al.In patients with heart failure and non-ischemic heart disease，cardiac troponin T is a reliable predictor of long term echocardiography changes and adverse cardiac events[J].Cardiol，2009，54：221-230.

[7]Bjorklund E，Jemberg T，Johanson P，et al.Admission N-terminal probrain natriuretic peptide and its interaction with admission troponin T and ST segment resolution for early risk stratification in ST elevation myocardial infarction[J].Heart，2006，92（6）：735-740．

[8]Ezekowitzj A，Theroux P，Chang W，et al.N-terminal pro-brain natriuretic peptide and the timing，extent and mortality in ST-elevation myocardial infarction[J].Can J Cardiol，2006，22：393-397.

[9]Eren NK，Ertas F，Yüksek U，et al.Additive prognostic value of NT-proBNP over TIMI risk score in intermediate-risk patients with acute coronary syndrome[J].Turk Kardiyol Dern Ars，2009，37（1）：1-8.

[10]Nakbi A，Koubaa N，Ben HK，et al.Association between oxidative stress parameters and inflammation markers according to the gravity of the acute coronary syndrome[J].Tunis Med，2011，89（7）：621-626.

[11]Bibbins-Domingo K，Gupta R，Na B，et al.N-terminal fragment of the prohormone brain-type natriuretic peptide （NT-proBNP），cardiovascular events，and mortality in patients with stable coronary heart disease[J].JAMA，2007，297（2）：169-176.

[12]Mayr A，Mair J，Schocke M，et al.Predictive value of NT-proBNP after acute myocardial infarction：ration will acute and chronic infantile and myocardial function[J].Can J Cardiol，2009，5（1）：79-80.

[13]Ogawa A，Seino Y，Yamashita T，et al.Difference in elevation of N-terminal pro-BNP and conventional cardiac markers between patients with ST elevation vs non-ST elevation acute coronary syndrome[J].Circ J，2006，70（11）：1372-1378.

[14]Scirica BM，Sabatine MS，Jarolim P，et al.Assessment of multiple cardiac biomarkers in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes：observations from the MERLIN-TIMI 36 trial[J].Eur Heart J，2011，32（6）：697-705.

[15]Baskurt M，Aktürk F，Keskin K，et al.Serum high-sensitivity C-reactive protein，amyloid associated protein and N-terminal proBNP levels do not predict reversible myocardial ischaemia [J].Cardiovasc J Afr，2011，22（2）：85-89.

[16]Hweish A，Sultan SS，Mogazi K，et al.Plasma myeloperoxidase，NT-proBNP，and troponin-I in patients on CAPD compared with those on regular hemodialysis[J].Hemodial Int，2010，14（3）：308-315.

[17]Teruyo Y，Yoshihiko S，Akio O，et al.N-terminal pro-BNP is a novel biomarker for integrated cardio-renal burden and early risk stratification in patients admitted for cardiac emergency[J].Journal of Cardiology，2010，55：377-383.