5-HT1A受體及其與抑郁癥相關性的研究進展

許莉莉（綜述） 張惠云（審校）

山東中醫藥大學中醫藥經典理論國家教育部重點實驗室，山東 濟南 250355

抑郁癥是由各種原因引起的以抑郁為主要癥狀的一組心境障礙或情感性障礙。據世界衛生組織統計，該病目前已經成為世界第四大疾患，到2020年可能成為僅次于心臟病的第二大疾患。但抑郁癥表現多樣，病因病理機制迄今尚不十分清楚。伴隨神經遞質假說和受體假說的提出，目前抑郁癥在涉及 5-羥色胺（5-HT）、γ-氨基丁酸（GABA）、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）等系統的功能紊亂及細胞因子水平變化的研究方面取得了較大的進展。針對5-HT受體功能失調研究了一些治療藥物，但是這些治療藥物治療效果并不確切。新近的研究發現，血清素1A（5-HT1A）受體與焦慮情緒關系更為密切，針對5-HT1A受體的藥物起效更快、療效更確切[1-2]。本文就5-HT1A受體與抑郁癥的相關性及其研究進展作一綜述。

1 5-HT1A受體

5-HT又稱血清素，由色氨酸脫羧和羥化而成，主要分布于松果體和下丘腦，5-HT1A受體含量最為豐富，廣泛分布在大腦中，表明5-羥色胺神經元起著至關重要的作用[3]。目前已知5-HT受體至少存在7種類型，即5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6 和 5-HT7。 5-HT1 受體 又分為 5-HT1A、5-HT1B、5-HT1C、5-HT1D、5-HT1E 和 5-HT1F 等亞型[4]。

5-HT1A受體屬G蛋白偶聯受體，含有421個氨基酸，分子量為44 000 D的蛋白質，由1 309個堿基對組成其基因編碼，是克隆最早的5-HT亞型。5-HT1A受體主要分布于額葉皮層、海馬、外側隔、中縫背核等部位，尤其在邊緣系統額葉皮層的含量最高，其次是海馬、紋狀體后側和縫核等。5-HT1A受體在腦內除作為突觸后受體廣泛分布于海馬、皮層、連接皮層與海馬的中間神經元、杏仁核和下丘腦外，還是中縫核神經元最重要的胞體自身受體。突觸前后5-HT1A受體信號轉導都是通過與G蛋白偶聯，抑制第二信使環腺苷酸單磷酸酯（cAMP）的生成，激活K+通道，形成抑制性突觸后電位進而啟動細胞效應[5]。

2 5-HT1A受體與抑郁癥

大量實驗研究認為，過度表達5-HT1A神經遞質減少是目前普遍認可的抑郁癥發病機制之一[6]。而傳統抗抑郁藥通過增加5-HT的數量發揮抗抑郁作用，也從側面支持了這一理論?，F研究表明，抑郁情緒會影響5-HT1A受體活性。孫世光等[7]研究發現，肝氣郁型組大鼠額葉皮層和海馬5-HT1A受體結合活性顯著下降，從而初步證明方藥經前舒顆粒治療PMS肝氣郁證與其結合活性密切相關。王鳳等[8]研究發現，PMS肝氣郁證大鼠5-HT1A受體蛋白和mRNA基因表達水平下調。有研究認為抑郁癥可能與5-HT1A自身受體超敏有關，采用電子發射斷層掃描（PET）技術檢測腦中5-HT1A受體，發現重癥抑郁自殺患者海馬5-HT1A受體結合幅度廣泛下降，腦干中縫核區結合的突觸前膜5-HT1A受體蛋白表達異常升高，而皮質、海馬等前回區域的突觸后膜受體則無此現象[9]。這些研究表明，抑郁癥發病時突觸前膜的5-HT1A受體高敏，而突觸后膜5-HT1A受體低敏，進一步論證了5-HT能神經傳遞功能下降是典型的抑郁癥發病因素。此外，5-HT1A自身受體表達下調，不是簡單的受體信號脫敏，而是需要加強和加快抗抑郁行動。

也有學者從基因層面探討了5-HT1A受體和抑郁癥的關系。Benedetti等[10]利用分子生物學聚合酶鏈反應（PCR）技術分析研究抑郁癥患者及正常對照血清樣本中提取的DNA中的5-HT1A基因抑制區域，研究發現C（-1019）G多態性的5-HT1A基因啟動子伴隨著較高的5-HT1A受體的表達，從而增加抑郁癥患病率，自殺患者中更高達4倍。

3 5-HT1A受體與雌激素受體的關系

5-HT發揮情緒調節作用與雌激素密切相關，研究證明雌激素通過調節5-HT1A受體信號發揮情緒調節的作用[11]。雌激素受體的兩種亞型中，ERα主要分布于杏仁核和下丘腦，ERβ主要分布于海馬、額皮質與丘腦，且ERβ比ERa的分布更為普遍。研究表明PMS肝氣郁證模型大鼠血清干預的大鼠海馬神經元ERβ蛋白和基因表達水平異常升高[12]。國外學者研究發現雌二醇的抗抑郁作用離不開5-HT1A受體[13]。下丘腦室旁核G蛋白介導的5-HT1A受體刺激激素的釋放增加，突觸后5-HT1A受體的脫敏可能是抑郁癥臨床癥狀改善的基礎，因此確定由雌激素受體誘導下丘腦室旁核的5-HT1A受體信號脫敏可能有助于更好的治療抑郁癥發病。動物實驗表明，雌激素降低摘除卵巢大鼠下丘腦中的5-HT1A受體介導的催產素的釋放和G蛋白水平表達而發揮抗抑郁作用[14]。以上資料表明，在參與情緒調節方面，高等哺乳類動物的神經中樞內5-HT神經遞質和雌激素之間存在著密切聯系。

4 與5-HT1A受體相關的抗抑郁藥

焦慮和抑郁等情緒障礙新療法的發展是基于識別的神經基礎和潛在的病因和病理生理機制。情緒障礙的異質性表明，它的起源可能源于杏仁核、伏隔核、海馬、前額葉皮層和扣帶皮層等多個大腦區域的功能障礙。抑郁癥患者顯示海馬跡象的萎縮和神經元的損失，在心理輔助治療的基礎上藥物治療是必不可少的。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑即SSRIs類藥物、單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）、去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）和三環類（TCA）緩解抑郁癥癥狀都具有很好的療效。

4.1 5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）

SSRIs是一類廣泛用于治療情緒障礙，包括抑郁癥和心血管疾病的藥物。由于具有療效好、副作用低的特點，因此是最常用的處方抗抑郁藥。SSRIs的作用機制是選擇性抑制中樞神經突觸前膜對5-HT的再攝取，增加突出間隙5-HT的濃度而達到治療目的，主要代表藥為為氟西汀、帕羅西汀等。氟西汀發揮抗抑郁作用可能與海馬胞體樹突5-HT1A自身受體脫敏，中縫核區5-HT1A受體G蛋白偶聯減少有關。目前認為抗抑郁藥起效的關鍵是突觸前膜5-HT1A自主受體的逐步內化即脫敏作用，但同時也是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑療效有限和行動遲發即服用藥物2～4周后方能見效的原因。部分原因是由于體樹突激活海馬的中縫核5-HT1A受體自動受體過剩產生使得突觸間隙的5-HT減少，同時5-HT1A受體基因多態性的高表達增加了抑郁癥的易感性和降低了治療的反應[15]。在這方面，應集中實驗模型的神經發生和神經可塑性過程,特別是情緒障礙的病理生理的認識，定義不同的策略，以便進一步開發創新的治療方法。

4.2 5-HT1A受體激動劑

推遲效應是目前臨床上大多數抗抑郁藥的最大缺點，5-HT1A受體激動劑則能克服這一缺陷。5-HT1A受體激動劑通過完全激動突觸后膜的5-HT1A受體，負反饋抑制海馬5-HT能神經元上的自主受體，減少投射到海馬的中縫核5-HT能神經元在海馬區釋放神經遞質發揮抗抑郁作用。抑制應激誘導的肥大細胞脫顆?？赡苁?-HT1A受體激動劑臨床療效機制之一[16]。研究5-HT1A受體介導的高低溫大鼠探索活動差異性，結果顯示5-HT1A受體激動劑在大鼠探索行為和積極響應程度方面與體溫變化幅度顯著相關[17]。

LuAA21004是一種新型的5-HT1A受體激動劑，在患者進行的抑郁量表分析和臨床實踐證明，作用好于安慰劑組，具有更高的療效、安全性，耐受性更良好[18]。也有學者有針對性地研究去甲腎上腺素再攝取抑制劑和5-HT1A部分激動劑結合的化合物，為抑郁癥等神經精神障礙提供新的治療方法[19]。以上研究為抗抑郁藥新產品的研發提供了很大的臨床價值。

5 結語

抑郁癥發病機制的闡明一直是近年來研究的熱點，5-HT受體與抑郁癥關系密切是得到大家廣泛認同的。但是近年來的研究報道認為，5-HT1A受體也是臨床治療抑郁癥的一個靶點，而且5-HR1A受體激動劑的應用在一定程度上可以克服大多數抗抑郁藥都有的推遲效應，同時又能興奮突出前后膜5-HT1A受體，減少不良反應，達到抗抑郁作用。綜上所述，5-HT1A受體機制的探討對治療抑郁癥以及5-HT1A受體激動劑的研究，對指導臨床用藥具有重要意義。

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