活化的星型膠質細胞生成Aβ對阿爾茨海默病的影響

在阿爾茨海默病(AD)發病機制中，Aβ起著中心作用。盡管神經元是大腦中Aβ的主要來源，但星型膠質細胞的數量至少是神經元的5倍，因此在AD中星型膠質細胞產生的Aβ，即使是低水平的，也起著重大的作用。此外，活化的星型膠質細胞可使Aβ生成明顯增加。位點APP裂解酶1(BACE1)裂解APP導致發Aβ的生成。為了探索是否促炎癥細胞因子或者Aβ42能增加星型膠質細胞BACE1、APP以及β分泌酶加工過程的水平，闡明Aβ生成的前反饋機制，美國科學家對小鼠初級星型膠質細胞用LPS、TNFα、IFNγ及IL－1β予以聯合刺激，觀察內源性BACE1，APP及分泌性Aβ的水平，并分析激活的星型膠質細胞中JAK和iNOS的信號傳導通路。另外，用Aβ42處理C578L/6J或者Tg2576小鼠星型膠質細胞檢測BACE1、APP和APPsβ sw的變化。實驗結果顯示，TNFα+IFNγ顯著提高了星型膠質細胞BACE1、APP以及分泌的Aβ40的水平。BACE1和APP的提高在早期屬于轉錄后調控機制，而長期的TNFα+IFNγ處理則屬于轉錄水平調控。盡管TNFα+IFNγ的刺激導致星型膠質細胞BACE1蛋白有大約4倍的增長，BACE1 mRNA水平卻顯著減少，提示后轉錄機制作用的存在。除了抑制JAK阻斷APP的增加外，抑制iNOS和JAK并沒有減少由TNFα+IFNγ刺激導致的星型膠質細胞中BACE1、APP和Aβ40的增高。Aβ42明顯增加了星型膠質細胞中BACE1、APP和APPsβsw的水平，其機制至少部分是通過轉錄調節實現的。以上結果提示細胞因子包括TNFα和IFNγ均能增加內源性BACE1、APP和Aβ的水平，并促進星型膠質細胞中淀粉樣前體蛋白的形成。Aβ42能增加星型膠質細胞BACE1、APP的水平和β－分泌酶的加工過程。由于星型膠質細胞在數量上大大高于神經元，細胞因子和Aβ42促進星型膠質細胞產生Aβ的前反饋機制可能是AD發病過程中引起神經炎癥反應的Aβ的重要來源。