缺血性腦卒中的抗血小板治療研究進展

孫 嬈 王擁軍 (首都醫科大學附屬天壇醫院，北京 100050)

腦卒中是患病率和死亡率都很高的常見病，其中缺血性腦卒中在腦卒中占有很大的比例。目前研究表明，作為缺血性腦卒中的急性期治療和二級預防藥物，抗血小板治療起到了極其重要的作用，同時也是近些年相關研究的熱點。

1 病因及發病機制

缺血性腦卒中主要包括腦血栓形成和腦栓塞兩種類型，可由多種原因引起，主要通過血管壁病變、血管壓迫、心臟疾病、血流動力學改變以及血液成分的改變等引發缺血性腦卒中。TOAST研究將缺血性腦卒中根據不同病因分為以下幾個亞型:①心源性栓塞型，②大動脈粥樣硬化型，③小動脈閉塞型，④其他明確病因型，⑤不明原因型。

1.1 心源性栓塞型 指由心內膜或瓣膜產生并脫落的血栓栓子，隨血流阻塞頸動脈系統或椎基底動脈系統及其分支，使其供應的遠端腦組織出現缺血性壞死，占所有腦栓塞的70%。能夠造成這類血栓栓塞的心臟病包括:心房顫動、風濕性心臟病、感染性心內膜炎、非細菌性血栓性心內膜炎、心肌梗死、心功能衰竭、心臟黏液瘤、二尖瓣脫垂及心臟手術后。

1.2 大動脈粥樣硬化型 腦組織的血液供應由頸動脈系統和椎-基底動脈系統負責，當兩個供血系統中的大動脈出現動脈粥樣斑塊使這些供血動脈的管徑逐漸變細或全部閉塞，或者由于粥樣斑塊破裂，血小板活化、聚集，形成附壁血栓，最終堵塞動脈使遠端供血腦組織出現缺血性壞死。大動脈粥樣硬化是腦血栓形成最常見的病因。而引起大動脈粥樣硬化最常見的疾病包括:高血壓、糖尿病、高血脂等。同時，吸煙、酗酒和高齡也是形成動脈粥樣硬化的主要原因。

1.3 小動脈閉塞型 是指各種不同病因引起的顱內小動脈閉塞，最終造成遠端供血區缺血壞死，此型最常引起腔隙性腦梗死。此類患者多伴有高血壓、糖尿病等基礎疾病。

1.4 其他明確病因型 包括由明確病因引起的缺血性腦梗死，如:各種大動脈炎、鉤端螺旋體感染、系統性紅斑狼瘡、白塞病、梅毒性動脈炎、各種血液系統疾病、骨折引起的脂肪栓塞等。

1.5 不明原因型 排除以上四大類病因，而依據癥狀、體征和相關輔助檢查明確提示存在缺血性腦卒中的患者納入此型。此類型病因不明，尚需進一步研究。

2 相關危險因素

高血壓是公認的腦血管疾病最重要的獨立危險因素。腦血管疾病的發生與收縮壓、舒張壓和平均動脈壓呈直線關系，60%的腦血管病患者由高血壓所致。高血壓人群患腦卒中的危險是正常人群的3～6倍。糖尿病可以使顱內大、中、小動脈的粥樣硬化加重，同時還造成小動脈和毛細血管的病變，從而使缺血性腦卒中的發病率明顯升高。糖尿病患者發生腦卒中后，其預后較非糖尿病患者差。脂質代謝紊亂是動脈粥樣硬化最主要的病理生理原因，血液膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白的增多和高密度脂蛋白的減少，促使膽固醇在動脈壁沉積，形成動脈硬化，并造成血液流變學的異常。TIA本身作為一種腦血管病，同時也是一個危險因素。約30%的腦梗死患者有TIA病史，而且約30%的TIA患者最終發展為完全性腦卒中。心臟病，包括房顫、感染性心內膜炎、風濕性瓣膜病、心肌梗死等。吸煙導致的腦血管病的危險性與吸煙量呈正相關，最多可達不吸煙者的6倍。戒煙后2年，腦卒中的危險性大幅下降;戒煙5年后與不吸煙人群已無明顯差異。長期大量酗酒可引起腦動脈硬化，最終導致腦血管病的發生。

3 血小板在缺血性腦卒中發生發展中的作用

缺血性腦卒中屬于血栓性疾病，血小板在腦缺血發生發展過程中占有重要的作用，血小板活化是其病理機制之一〔1〕。腦缺血后，血小板被激活。有研究顯示，缺血性腦卒中患者血漿中血小板α-顆粒成分血小板因子4(PF4)和血小板β-球蛋白(β-TG)的濃度明顯增加〔2〕;動脈血栓性腦卒中患者肘前靜脈和頸內靜脈血中β-TG濃度明顯提高，說明血小板可能在腦內被激活;Grau等〔3〕通過檢測腦缺血患者急性期循環血液中的血小板膜糖蛋白，發現各類腦缺血患者血小板活化均明顯增加。

血小板活化狀態也與缺血性腦卒中患者病變的嚴重程度和疾病進展狀況有關。研究發現，腦梗死面積大的患者血小板活化狀態顯著高于梗死面積較小者，表明前者有較為嚴重的血栓形成過程，病變越嚴重血小板活化越明顯，可作為評價卒中嚴重程度和臨床轉歸的指標〔4〕。在腦缺血的急性期，血小板處于高激活狀態。研究表明，急性腦缺血72 h內，連續收集6 h尿液，其中TXA2代謝物11-脫氫-TXB2的含量提高;而且，血小板被激活后，表面黏附分子表達增加，如急性腦缺血后表達CD62、CD63和血小板反應蛋白的血小板數目顯著增加〔5〕。在腦缺血和腦內出血的恢復期，仍可觀察到血小板活化現象。研究發現，TIA和腦缺血后3～9個月，患者尿中11-脫氫-TXB2的含量仍明顯高于對照組。血小板的持續激活，使缺血性腦卒中預后惡化〔5〕。

缺血性腦卒中后血小板激活，通過分泌神經毒性物質或血小板聚集，加重微循環障礙和缺血性腦組織損傷。大鼠頸總動脈血栓形成后可引起短暫性血小板積聚，使隨后大鼠全腦缺血引起的腦梗死范圍明顯擴大。

4 缺血性腦卒中的抗血小板治療

缺血性腦卒中的抗血小板治療仍然是臨床使用最多、最為重要的藥物治療方法。抗血小板藥是一類能抑制血小板活化，進而阻止血小板參與血栓形成的藥物，其在動脈血栓形成中的作用尤為突出，因而成為防栓、治栓的重要藥物，至今為止，FDA已經通過了4種用于預防卒中或TIA等血管事件的抗血小板藥物，包括:阿司匹林、聯合應用阿司匹林和雙嘧達莫、氯吡格雷、噻氯吡啶。這些藥物能夠平均減少22%的腦卒中、心肌梗死或死亡等發生率。

4.1 阿司匹林 阿司匹林是唯一在急性缺血性腦卒中治療方面經過評價的抗血小板藥，可作用于花生四烯酸的代謝，抑制血小板環氧合酶，使血栓素A2的產生減少而發揮作用。急性缺血性腦卒中或TIA早期使用阿司匹林可防止腦卒中復發或血管事件，減少非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中或血管性死亡〔6〕。一篇薈萃分析結果表明，作為卒中二級預防用藥，阿司匹林能夠降低15%的各種類型腦卒中的發生率〔7〕。同時使用阿司匹林可使嚴重血管事件的聯合終點減少23%。阿司匹林的應用劑量一直是過去二十年里各項研究和爭論的熱點。保護劑量范圍可以從30 ～1 200 mg/d〔8，9〕，低劑量阿司匹林可以減少出血風險〔8，10，11〕，2007 年美國心臟學會(AHA)和美國腦卒中學會(ASA)頒布的新成人缺血性卒中早期處理指南中首次推薦:缺血性卒中患者在卒中發生24～48 h內使用阿司匹林，并增加了阿司匹林的起始劑量至325 mg〔12〕;2008年5月歐洲卒中處理新指南也推薦將阿司匹林的起始劑量增大至160～325 mg/d。急性缺血性腦卒中或TIA后應盡早開始抗血小板治療(阿司匹林160～300 mg/d);急性期后長期服用小劑量阿司匹林(75～150 mg/d)。有心房纖顫又不能服用口服抗凝劑的患者應該給予阿司匹林。此外，應注意阿司匹林抵抗或阿司匹林無效者，可采取避免與布洛芬等非甾體抗炎藥合用、換用其他抗血小板藥物、聯合用藥等措施。同時，阿司匹林有胃腸道出血的副作用，長期服用低劑量阿司匹林(＜325 mg)的患者中，平均每年出現嚴重的胃腸道出血的概率約是0.4%，出血率是未服藥患者的 2.5 倍〔13，14〕。

4.2 氯吡格雷 氯吡格雷是第二代噻吩并吡啶類藥物，是近年來全球最受關注的抗血小板藥物。它可阻斷二磷酸腺苷(ADP)介導的血小板聚集，降低腦卒中的危險性及嚴重的并發癥的發生，具有出血并發癥少的特點，有較好的安全性〔15〕。對阿司匹林過敏或胃腸道不能耐受的患者，可以考慮使用氯吡格雷替代，尤其對于心腦血管病高危患者和糖尿病患者。氯吡格雷作為一種強效的抗血小板因子，一般常用劑量為50～75 mg，可口服治療。CAPRIE(The Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events)研究結果表明:氯吡格雷對有缺血性事件危險患者的預防效果比阿司匹林強。CHARISMA試驗表明:在高危患者中，與阿司匹林單藥比較，聯合應用氯吡格雷(75 mg)可顯著減少急性缺血事件(心肌梗死、卒中和血管性死亡)。PRoFESS(the Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes)研究表明:單獨服用氯吡格雷和聯合應用阿司匹林加緩釋雙嘧達莫的卒中再發率相同，且卒中、心肌梗死、死亡等終點事件發生率也相同〔16〕。MATCH(the Management of Atherothrombosis with Clopidogrel in High-Risk Patients)研究表明:聯合應用阿司匹林和氯吡格雷與單獨應用氯吡格雷相比，不能降低血管事件發生率，同時聯合應用會顯著增加出血風險〔17〕，所以ASA/AHA不推薦聯合應用阿司匹林和氯吡格雷作為常規治療。

4.3 血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa阻滯劑 血小板膜糖蛋白(glucoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲa是纖維蛋白原的受體，其與纖維蛋白原結合是血小板聚集的終末和關鍵步驟〔18〕。血小板膜GPⅡb/Ⅲa阻滯劑通過阻斷GPⅡb/Ⅲa與纖維蛋白原的結合抑制血小板的聚集，可增加自發性血管再通率，促進微血管通暢，已被考慮用于治療急性缺血性卒中。目前運用較多的血小板膜GPⅡb/Ⅲa阻滯劑主要有Abciximab(RcoproTM)、噻氯吡啶，但前者可增加出血風險，后者可使白細胞減少。

4.4 雙嘧達莫(dipyridamolums)通過抑制磷酸二酯酶活性，阻止環磷酸腺苷(cAMP)的降解，提高血小板cAMP的水平，具有抗血小板黏附聚集的能力。它已作為預防和治療冠心病、心絞痛的藥物，而用于防治缺血性卒中的效果仍有爭議。與阿司匹林相比較，現有研究不能證明單獨服用雙嘧達莫能更有效的預防卒中，而且其副作用較阿司匹林多，不推薦單獨服用〔19〕。在ESPS2(The European Stroke Prevention Study 2)研究中，單獨服用雙嘧達莫組(200 mg，每日兩次)腦卒中發生率為13.2%，而聯合應用阿司匹林和雙嘧達莫組(25 mg阿司匹林加上200 mg，每日兩次)的卒中發生率為9.9%。聯合治療的卒中發生率顯著下降。FDA最近批準了阿司匹林和雙嘧達莫復方制劑(Aggrenox)用于預防卒中。這一復方制劑含阿司匹林50 mg和緩釋雙嘧達莫400 mg。雙嘧達莫的副反應輕而短暫，長期服用可有頭痛、頭暈、嘔吐、腹瀉、面紅、皮疹和皮膚瘙癢等。

4.5 血小板糖蛋白(glycoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑是一種新型抗血小板藥，它通過阻斷GPⅡb/Ⅲa受體與纖維蛋白原配體的特異性結合，有效抑制各種血小板激活劑誘導的血小板聚集，進而防止血栓形成。GPⅡb/Ⅲa受體是一種血小板膜蛋白，是血小板活化和聚集反應的最后通路。GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑能完全抑制血小板聚集反應，是作用最強的抗血小板藥。GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑分為3類，即抗體類(如阿昔單抗，abciximab)、肽類(如埃替非巴肽，eptifibatide)和非肽類(如替羅非班，tirofiban)。這3種藥物均獲美國FDA批準應用。該藥還能抑制動脈粥樣硬化斑塊的其他成分，對預防動脈粥樣硬化和修復受損血管壁起重要作用。GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑在缺血性卒中二級預防中的劑量、給藥途徑、時間、監護措施以及安全性等目前仍在探討之中〔20〕。有報道對于重組組織型纖溶酶原激活物(rt-PA)溶栓和球囊血管成形術機械溶栓無效的大血管閉塞和急性缺血性卒中患者，GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑能夠提高治療效果。有報道21例應用rt-PA聯合或不聯合機械溶栓，均未能使血管再通的患者，進行GPⅡb/Ⅲ a受體抑制劑動脈或靜脈注射后，17例血管獲得完全或部分再通，認為GPⅡb/Ⅲ a受體拮抗劑是一種良好的血管再通替代藥，能夠有效改善臨床轉歸〔21〕。

4.6 西洛他唑(cilostazol)西洛他唑(商品名為培達)，可抑制磷酸二酯酶(PDE)，特別是PDEⅢ，提高cAMP水平，從而起到擴張血管和抗血小板聚集的作用，常用劑量為每次50～100 mg，每日2次。有癥狀顱內動脈狹窄是一個動態變化的過程，西洛他唑有可能防止顱內動脈狹窄的進展。西洛他唑的副反應可有皮疹、頭暈、頭痛、心悸、惡心、嘔吐，偶有消化道出血、尿路出血等。

4.7 安步洛克(anplag)安步洛克(又名鹽酸沙格雷酯)是5-HT2受體阻滯劑，具有抑制由5-HT增強的血小板聚集作用和由5-HT引起的血管收縮的作用，增加被減少的側支循環血流量，改善周圍循環障礙等。口服安步樂克后1～5 h即有抑制血小板的聚集作用，可持續4～6 h。口服每次100 mg，每日3次。副反應較少，可有皮疹、惡心、嘔吐和胃部灼熱感等。

4.8 曲克雷丁(venoruton)曲克雷丁(又名維腦路通)能抑制血小板聚集，防止血栓形成，同時能對抗5-HT、緩激肽引起的血管損傷，增加毛細血管抵抗力，降低毛細血管通透性等。口服每次200 mg，每日3次，或每次400～600 mg加入5%葡萄糖或生理鹽水250～500 ml中靜脈滴注，每日1次，可連用15～30 d。副反應較少，偶有惡心和便秘。2011年STROKE雜志上發表了一篇對于腦卒中患者二級預防的用藥指南:(1)對于非心源性栓塞型卒中或TIA患者，相比抗凝藥，推薦應用抗血小板藥物，因為抗血小板藥物能夠減少卒中再發或其他血管病的風險(Ⅰ級推薦，A類證據)。(2)單獨口服阿司匹林(50～325 mg/d)(Ⅰ級推薦，A類證據);聯合應用阿司匹林20 mg+緩釋雙嘧達莫200 mg，每日兩次(Ⅰ級推薦，B類證據);單獨口服氯吡格雷75 mg/d(Ⅱ級推薦，B類證據)都是比較合理的初始治療。具體藥物的選擇應該依據個體化治療原則，根據患者相關危險因素、花費、耐受性以及其他臨床病情特點來選擇。(3)因為會增加出血風險，所以不推薦將阿司匹林和氯吡格雷聯合應用作為缺血性腦卒中或TIA二級預防的常規用藥(Ⅲ級推薦，A類證據)。(4)對于阿司匹林過敏的病人，可以選擇氯吡格雷替代(Ⅱa級推薦，C類證據)。(5)對于服用阿司匹林的卒中患者，沒有證據能夠證明增加阿司匹林的劑量能夠帶來額外的益處。盡管考慮應用替代抗血小板藥物，但目前還沒有對服用阿司匹林同時出現血管事件的患者進行單獨或聯合藥物治療的研究(Ⅱb級推薦，C類證據)。

5 缺血性腦卒中抗血小板治療的展望

綜上所述，缺血性腦卒中后，血小板被激活，通過其功能變化如聚集、黏附和釋放反應，在缺血性腦損傷過程中發揮著重要作用。抑制腦缺血后血小板的激活可減輕缺血性腦損傷。在目前還缺少治療缺血腦卒中特效藥物的情況下，抗血小板藥物臨床試驗結果表明它們在缺血性腦卒中的預防和治療中起著尚無法替代的作用。雖然在缺血性腦卒中抗血小板治療中雖然取得了很大的進展，抗血小板治療的藥物不斷更新，但抗血小板治療的藥物存在不同程度的副作用〔22〕。例如:阿司匹林劑量在150 mg/d以上時副作用增加，主要有顱內出血、顱外出血、上消化道不適等〔23〕;阿司匹林還會產生抵抗作用，其后果是血栓和缺血事件并未減少、血小板聚集功能并未受到抑制和出血時間沒有延長〔24〕;噻吩并吡啶類藥物可導致顱內或顱外出血的危險性，出現腹瀉、皮疹等副作用〔25〕;血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑比其他抗血小板藥物更易引發出血。而且，抗血小板藥物的價格較為昂貴。因此，為更好地防治缺血性腦卒中，在臨床應用中，應考慮:(1)聯合用藥:在卒中的二級預防中，抗血小板治療的未來可能是聯合應用在不同階段抑制血小板粘連、活化和聚集的藥物。阿司匹林聯合其他的抗血小板藥物可能比單用阿司匹林更有效。(2)積極預防:針對在缺血性腦卒中可以引起血小板凝集的因素，進行有的放矢的早期干預，從而達到盡早延緩疾病的發生和發展。(3)開發新藥:利用分子生物學技術，研究低毒高效、價格便宜的治療抗血小板治療藥物。(4)個體化治療:隨著基因組學、藥物基因組學、蛋白質組學和計算機技術的發展，針對不同個體對不同藥物的敏感性不同進行個性化給藥。

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