糖尿病合并外周動脈疾病的研究進展

馬曉蘭 沈建國 (浙江大學第一附屬醫院內分泌科，浙江 杭州 310000)

糖尿病合并外周動脈疾病的研究進展

馬曉蘭 沈建國 (浙江大學第一附屬醫院內分泌科，浙江 杭州 310000)

糖尿病;下肢動脈病變;發病機制

外周動脈疾病(PAD)主要指下肢動脈病變，它是全身動脈粥樣硬化(AS)的表現之一，糖尿病(DM)是PAD發生的一個重要高危因素，DM患者下肢AS發生率高、發生早、進展快，主要累及下肢遠端動脈，多為節段彌漫性病變，故重癥下肢缺血的發病率和截肢率高〔1〕。DM患者合并PAD帶來的主要不良后果：出現間歇性跛行，靜息痛，下肢潰瘍，反復的住院，血管重建，截肢等問題嚴重影響患者生活質量;DM合并下肢動脈病變更易發生心肌梗死、腦卒中、心血管死亡事件等。

目前研究普遍認為DM并發PAD主要發病機制與長期持續的高血糖、胰島素抵抗、脂代謝紊亂等損害血管內皮細胞、平滑肌細胞、血小板功能，多種細胞活動及炎癥共同作用促進AS的形成有關。DM合并PAD的內科治療主要包括兩方面：通過改善生活方式、全面干預主要危險因素及抗血小板等綜合治療，從而延緩其發展和減少心血管事件的發生;通過藥物減輕患者下肢缺血癥狀，從而改善患者生活質量。本文對DM并發PAD發病機制及內科治療進展進行綜述。

1 DM合并PAD流行病學特點

大量流行病學調查表明，DM患者發生PAD是非DM患者的4倍。Stoffers等〔2〕報道在美國40歲以上DM患者中，PAD患病率達20%，50歲以上DM患者中達29%。我國一項大樣本的臨床研究證實，50歲以上的合并有至少1項心血管危險因素的DM人群中，約有20%的患者合并有PAD〔3〕。DM下肢動脈病變發生率雖高，但大多數患者早期無癥狀，Becker等〔4〕報道在早期只有25%的PAD患者接受治療。

2 DM合并PAD發病機制

DM血管病變主要包括微血管病變和大血管病變。其主要病理生理機制為由于各種代謝異常，包括長期持續的高血糖、胰島素抵抗、脂代謝紊亂等促進AS形成，即以上多種因素損害血管內皮細胞、平滑肌細胞、血小板功能等，多種細胞活動及炎癥共同作用形成了動脈粥樣斑塊〔5〕。

2.1 內皮細胞損害及功能障礙

DM患者最早發生內皮功能的障礙，內皮細胞是血液和血管平滑肌之間的重要屏障，其分泌的多種活性物質處于精密的平衡狀態，維持血管正常的生理功能。當內皮細胞功能紊亂、分泌活性物質失衡時，則可造成血管的病理改變。其中，由內皮源性血管舒張因子即一氧化氮(NO)介導的內皮依賴性血管舒張功能障礙最為顯著。正常內皮細胞合成NO，它是一種強的血管擴張劑，抑制血小板的激活和血管平滑肌的遷移。而DM患者長期的高血糖，大量的游離脂肪酸，增加氧化應激，抑制內皮NO合酶的形成，導致NO和前列環素生成減少，而增加內皮縮血管肽和血管緊張素Ⅱ等縮血管物質生成〔5〕，內皮細胞功能障礙是AS形成的始動環節。

2.2 AS

高血糖及脂代謝紊亂高血糖增加氧自由基的產生及激活核因子NF-κB通路，促進許多炎癥因子如〔血管細胞黏附分子1(VCAM-1)和 單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)〕的表達增加〔6〕，促使單核細胞黏附于動脈內皮細胞，然后因趨化作用移行至內皮下間隙增殖分化為內膜的巨噬細胞并積聚于血管壁，加上DM患者脂代謝異常可出現致粥樣硬化脂質譜，即出現小而致密的低密度脂蛋白(LDL)和降低的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及升高的甘油三酯(TG)，過多的脂質沉積在血管壁導致AS發生。被氧化的活化性LDL可導致內皮細胞功能受損和炎性反應，誘導單核細胞聚集和泡沫細胞形成〔7〕，泡沫細胞的形成是早期AS形成的標志。在損傷進展過程中，受損內皮細胞增加主要促凝血物質組織因子的產生，血管平滑肌細胞從中膜移行到內膜，并在血管內膜增殖、分泌生長因子、并產生基質分子，加速AS的形成。另外，高血糖狀態下血糖與血循環及組織中的蛋白質非酶結合形成糖基化終末產物(AGE)對粥樣硬化的發展起到重要作用。AGE形成過程中刺激產生氧自由基損傷內皮細胞，AGE與內皮細胞結合可損害內皮細胞功能，與單核/巨噬細胞結合刺激產生細胞分裂素、生長因子和基質成分，促進粥樣斑塊形成〔8〕。

2.3 胰島素抵抗

在生理情況下，胰島素通過內皮細胞的胰島素受體底物PI-3激酶途徑促進內皮細胞合成釋放NO、前列環素;通過絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號途徑調節內皮素釋放，促進血管平滑肌舒縮平衡。胰島素抵抗時細胞內PI-3激酶信號轉導途徑受到破壞，而MAPK信號途徑不受影響，導致兩條途徑信號調節失衡。胰島素抵抗導致內皮損傷的可能機制為：高濃度的胰島素長時間作用于內皮細胞使內皮細胞源性的NO生成減少，使前列環素合成障礙，舒血管物質減少，內皮素、血管緊張素Ⅱ等縮血管物質增多，導致血管舒縮功能障礙〔9〕。高胰島素可通過MAPK激活誘導血小板內皮細胞黏附分子1(PECAM-1)、VCAM-1和細胞間黏附分子1(ICAM-1)表達，促進內皮細胞炎性反應，而內皮細胞功能紊亂的增加血小板聚集和促凝血因子的產生，促進動脈血栓形成;高胰島素血癥可直接損傷血管內皮細胞及刺激動脈內膜下平滑肌細胞增生，使中膜平滑肌細胞向內膜下遷移，細胞內脂質沉積，加速AS的形成。胰島素抵抗有關的代謝紊亂是導致血管功能障礙從而引發AS的重要原因〔10〕。高胰島素血癥可引起脂類代謝紊亂，氧化的低密度脂蛋白膽固醇(oxLDL-C)對動脈內膜的損傷，增加單核細胞、巨噬細胞的黏附、趨化，促使泡沫細胞形成，胰島素抵抗引起的高血糖可通過多元醇通路的活性升高、AGE形成、蛋白激酶C的激活等誘導線粒體產生超量的過氧化物，引起氧化應激反應，使血管內皮功能受損，啟AS;以上各種途徑促進AS的形成。

2.4 血小板、凝血、纖溶過程異常

DM患者體內血小板活性異常亢進、凝血、纖溶系統功能失衡均是DM AS和血栓形成的重要因素。在DM患者中，血小板的聚集增加，高血糖激活PKC通路，減少血小板來源的NO，增加氧化應激，同時增加膜表面糖蛋白Ⅰb和Ⅱb/Ⅲa受體的表達，增強了血小板的黏附和聚集促使血栓的形成〔11〕。此外，血小板表達vWF受體蛋白和纖維蛋白產物的增加導致NO及前列環素的減少，同時也增加纖維蛋白原和血小板激活因子如凝血酶和血漿血管性血友病因子(vWF)的表達〔11〕，vWF是內皮損傷和功能異常的重要信號，這些物質增加了血小板的活性，促進血栓的形成，加上纖溶酶原活性障礙，促凝血物質如組織因子、VII等的釋放增加，而抗凝血酶原Ⅲ和蛋白激酶C活性的下降，進一步促進凝血和血栓的形成〔12〕。

2.5 炎癥

炎癥反應時活化的巨噬細胞釋放的細胞因子如白介素1、白介素6等可誘導肝臟產生大量的G反應蛋白(CRP)，目前CRP已視為AS發生發展的機制之一。很多研究發現糖耐量受損的患者CRP的水平明顯升高。CRP不僅是一個炎癥標志。CRP抑制內皮細胞NO合酶的產生及刺激促凝血物質組織因子、白細胞黏附分子、趨化因子、纖溶酶原激活物質抑制因子(PAI)-1等物質，促進血栓的形成〔5〕;促使LDL-C氧化和巨噬細胞攝取oxLDL;影響血管平滑肌細胞的遷移和增生，并可增加動脈斑塊的不穩定性，從而介導AS性疾病的發生、發展。其他炎癥標志物還有纖維蛋白原、凝血因子Ⅷ、血清類淀粉素、Pal-1、銅藍蛋白等。

總之，DM合并PAD的發生機制十分復雜，包括代謝異常、氧化應激、AGE、多元醇異常、炎癥因子及細胞因子、細胞黏附分子、蛋白激酶C(PKC)、血管內皮損害、血小板激活及遺傳因素等。

3 DM下肢動脈病治療

DM下肢動脈病變的治療目標是改善患者下肢缺血癥狀和預防心血管事件的發生率及死亡率。內科治療主要包括：生活方式的改善，危險因素的干預、抗血小板治療及改善下肢缺血癥狀的藥物治療。

3.1 生活方式的改變

生活方式的改變是糖脂代謝紊亂的最早治療。主要有戒煙、增加運動、減輕體重及調整飲食結構。吸煙是AS發展的獨立危險因素，吸煙者發生PAD為非吸煙者的4倍，出現PAD癥狀也較非吸煙者早10年〔13〕。同時也發現吸煙數量和PAD存在明顯的關聯。吸煙增加PAD的發生率及降低少外周血管介入治療的成功率。與非吸煙者比較，吸煙者的發生嚴重下肢動脈缺血、外科旁路手術、截肢率均明顯高于非吸煙者，并且吸煙者生存率也降低。戒煙可延緩PAD的進展，及降低嚴重肢體缺血、截肢、心肌梗死和腦卒中的發生。戒煙主要通過臨床醫生向患者的宣傳教育及勸說，必要時行尼古丁替代療法。此外，有監督和合理的運動可有效改善PAD患者跛行癥狀，運動改善跛行的可能機制為運動可改善血管壁的彈性，增加氧化酶的活性，NO的產生及增加胰島素敏感性，增加腓腸肌對游離脂肪酸的利用，改善血流，同時運動也可輕度降低血壓、血脂、血糖。Gardner等〔14〕的meta分析發現，在21項關于間歇性跛行運動治療的研究表明，運動使PAD患者無痛行走距離提高180%。但其缺點是很多患者不能很好堅持，及嚴重下肢缺血、DM下肢潰瘍患者不應參與。

3.2 各種主要危險因素及干預

目前關于DM患者發生PAD的主要危險因素有年齡、DM病程、吸煙、高血糖、脂代謝紊亂、高血壓及一些新的危險因素如：胰島素抵抗、高同型半胱氨酸血癥、高纖維蛋白原、炎癥等〔5，15〕。現研究發現有效控制危險因素如高血糖、脂代謝紊亂、高血壓延緩PAD進展及減少心血管事件的發生，但對于降低高同型半胱氨酸、高纖維蛋白原、炎癥等新的危險因素在PAD中的作用目前缺乏相關研究，有待進一步關注。

DM病程和高血糖是PAD發生的主要獨立危險因素。在美國DM合并PAD是導致下肢截肢的主要原因。UKPDS一項研究報道〔16〕，糖化血紅蛋白每增加1%，外周動脈疾病的發生增加28%。根據Framingham心臟研究，DM患者發生間歇性跛行的危險達3.5～8.6倍，并且增加心血管事件的發生和死亡率。DM病程和PAD的發生有密切關系，Tseng〔17〕研究報道，在610例DM合并PAD患者，按DM病程分為四組，分別為小于5年組，5～9年組，10～19年組，和大于10年組，其PAD發生率分別為1.9%，7.7%，10.9%和19.8%。美國DM協會及美國心臟病協會均指出，PAD患者的糖化血紅蛋白降低到7.0%以下，同時控制并存的心血管危險因素。此外，胰島素抵抗作為PAD危險因素之一，在DM合并PAD患者中改善胰島素抵抗的藥物治療優于其他降糖藥，但目前有研究發現二甲雙胍與胰島素或磺脲類藥物比較在PAD的預防中未見明顯優勢〔18〕，另外，吡格列酮在無PAD DM患者中改善胰島素敏感性效果明顯，但在DM合并PAD患者中無相關研究。然而，目前的研究發現強化降糖似乎對DM微血管病變比大血管病變更有利。UKPDS一項研究顯示，在3 867例初發2型DM患者進行強化降糖治療，10年后強化治療組HbA1C水平較對照組降低11%，但PAD引起的截肢率和死亡率未見降低〔19〕，同樣Duckworth等〔20〕亦報道類似的研究結果，發現降低糖化血紅蛋白并未降低大血管事件(包括壞疽引起的截肢，外科手術等)。

脂代謝紊亂是PAD發生的另一個重要高危因素，大量流行病學調查顯示，有60% ～77%PAD患者有高膽固醇血癥。Framingham研究發現膽固醇的水平升高的PAD患者發生跛行癥狀的風險增加2倍。關于降低血脂水平，英國心臟保護研究(Heart Protection Study)表明，使用他汀類藥物降低膽固醇水平減少心肌梗死、冠心病、腦卒中等發生率，但這項研究獨立于患者是否有DM，而且研究發現降低膽固醇水平無顯著降低截肢等發生率〔21〕，盡管未降低截肢的發生率，但 NCEDPAT研究(National Cholesterol Education Program Adult Treatment PanelⅢupdate in 2004)表明降低膽固醇水平使DM發生心血管事件的危險降低，及美國糖尿病協會(ADA)指南推薦在DM患者中使用他汀類藥物作為發生心血管事件的二級預防。SANDS(Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study)隨機試驗中證實，在2型DM者中降低LDL水平小于70 mg/dl，收縮壓降低到小于115 mmHg，通過超聲檢測發現其頸動脈內膜厚度降低〔22〕。Daskalopoulou等〔23〕報道，DM合并PAD患者LDL水平應降低到小于2.6 mmol/L，甚至降到更低水平，可改善PAD患者跛行癥狀及血管事件。目前美國心臟病學會和美國心臟協會(ACC/AHA)推薦，PAD患者LDL-C降到2.6 mmol/L以下〔14〕。此外最新研究發現，他汀類藥物除了降低膽固醇水平外，可提高減少間歇性跛行的發生并且增加PAD患者最大行走距離〔24〕。

高血壓是目前公認的AS重要危險因子，流行病學調查顯示，在外周動脈疾病的患者中50%～92%同時患有高血壓。早在1995年，Hoy等〔25〕報道伴高血壓的DM病人并發下肢動脈病變發生率是不伴高血壓的DM病人的5倍。UKPDS一項研究發現收縮壓每升高10 mmHg，PAD發生率增加25%，在長期的研究中發現嚴格控制血壓減少發生〔16〕。根據美國心臟病協會指南，DMPAD患者目標血壓應降到130/80 mmHg以下，現沒有關于降低血壓加重PAD患者下肢缺血癥狀的報道。PAD患者與冠狀動脈疾病患者比較，在控制血壓方面的意識明顯不夠，只有一部分早期控制血壓，并且沒有關于控制PAD患者血壓的具體治療指南。目前首先推薦使用ACEI類藥物它除了降低血壓，可作用于心血管系統。Ahimastos等〔26〕研究發現，在有癥狀的PAD患者中使用雷米普利治療24 w后發現，雷米普利組較對照組，最大行走距離和疼痛緩解時間均提高，一些研究推薦單獨使用ACEI類藥物或與鈣離子拮抗劑聯合，可能更有優勢〔27〕。基于以上研究證據，在PAD患者中控制血壓，ACEI藥物作為一線藥物。PAD患者除了使用藥物控制血壓，生活方式的干預亦十分重要，減輕體重，減少攝鹽量，少量飲酒，規律運動等。

3.3 抗血小板治療

目前抗血小板治療藥物阿司匹林在非DM人群中對心肌梗死、腦卒中和血管性死亡的二級預防作用是確切的。同時阿司匹林在冠心病和頸動脈疾病中作用已在大規模臨床試驗中證明。雖然最近一些研究關于阿司匹林在PAD患者中的作用有質疑，然而美國心臟病協會(American Heart Association)推薦在PAD患者中使用阿司匹林抗血小板治療可減少心肌梗死、腦卒中或血管等事件，劑量75～325 mg/d為安全劑量〔28〕。TASC Ⅱ 推薦〔29〕(A 級：有癥狀，C級：有癥狀但無CAD或頸動脈疾病)PAD患者中可使用阿司匹林。此外抗血小板藥物氯吡格雷，通過腺苷二磷酸酶抑制血小板活性。目前還沒有專門針對氯吡格雷治療PAD患者的隨機對照研究，在早期的CAPRIE試驗中，PAD亞組分析結果顯示，氯吡格雷療效優于阿司匹林，但由于其僅為亞組分析結果，加之試驗設計時阿司匹林劑量偏大，因此氯吡格雷治療PAD患者的優勢有可能被夸大。CHARISMA(Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic Events)試驗比較阿司匹林單藥治療與阿司匹林和氯吡格雷聯合治療預防AS事件的療效。有26個國家參與了該項研究，共納入15 603例≥45歲受試者，均符合下列條件：具有AS多種危險因素，或具有明確的冠心病、腦血管疾病及癥狀性PAD。受試者隨機分為兩組，即阿司匹林(75～162 mg/d)+安慰劑組(阿司匹林組)和阿司匹林(75～162 mg/d)+氯吡格雷(75 mg/d)組，主要觀察終點為心肌梗死、腦卒中和血管性死亡事件。結果顯示，對于心腦血管事件一級和二級預防而言，阿司匹林+氯吡格雷組與阿司匹林組受試者的主要觀察終點事件差異無統計學意義(RR=0.930，95%CI：0.830 ～1.050，P=0.220)。CHARISMA試驗表明，在心腦血管事件的一級預防中，阿司匹林與氯吡格雷聯合應用不僅未給受試者帶來臨床效益，反而使中、重度出血并發癥顯著增加〔30〕。因此，在美國心臟協會(AHA)、美國心臟病學協會(ACC)和歐洲心臟病學協會(ESC)公布的指南中指出，阿司匹林仍是推薦用于心腦血管事件一級預防的唯一抗血小板藥物。

綜合上述觀點及指南建議，目前對PAD患者抗血小板藥物的選擇原則，阿司匹林75～325 mg/L，用于絕大部分PAD患者：①阿司匹林是首選一線藥物;②對阿司匹林不能耐受者，考慮給氯吡格雷，或阿司匹林+質子泵抑制劑(胃腸道不能耐受者);③合并急性冠狀動脈綜合征(ACS)或接受過經皮冠脈介入(PCI)者，聯合使用阿司匹林+氯吡格雷1～12個月，而后長期服用阿司匹林。

3.4 改善DM合并PAD患者跛行癥狀的藥物治療

目前FAD批準已酮可可堿和西洛他唑可用于間歇性跛行的治療，已酮可可堿是甲基黃嘌呤的衍生物，早期研究顯示服用已酮可可堿24 w，能改善無痛行走距離45%，最大行走距離32%。但最近很多研究不推薦使用已酮可可堿，認為其治療效果差〔31〕。

西洛他唑是一種選擇性磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑，可抑制cAMP的降解，從而提高體內cAMP的濃度。cAMP能夠抑制血小板聚集，并有擴張血管的功能，另外，cAMP增多還可抑制血栓素A、5-羥色胺(5-HT)等物質的釋放。研究顯示，服用西洛他唑12～14 w，患者無痛行走距離和最大行走距離分別增加了50%和67%，并且發現能增加HDL水平，降低TG水平〔32〕。患者使用西洛他唑治療后可增加最大行走距離，改善患者生活治療，其效果明顯優于已酮可可堿。西洛他唑的最常見的不良反應是頭痛、心悸、腹瀉，禁忌證是：充血性心力衰竭和嚴重肝腎功能損害。

前列腺素E(PGE)，是一種強的內源性擴張血管藥物。具有強烈擴張血管、增加血流量，抑制血小板聚集以及改善末梢血循環作用。PGE1的化學性能不穩定，在體內代謝很快，在肺部氧化酶作用下，每通過一次肺循環，即有60% ～90%失活。但新研究的北京泰德公司生產脂微球包裹的PGE(凱時)的半衰期長，具有靶向性、持續性和高效性，能夠特異地作用于狹窄和有斑塊的動脈，明顯地改善間歇性跛行癥狀和降低下肢動脈血管阻力、改善下肢動脈血流，能選擇性地聚集在損傷的血管和炎性反應部位緩慢釋放。日本的研究報道應用脂微球包裹的PGE治療3～4 w，麻木感和無知覺癥狀改善最為明顯，癥狀改善至少持續6個月。凱時使間歇性跛行患者的無痛行走距離及最大行走距離分別增加了67.7%和56.7%，改善PAD的自覺癥狀，而且排除調脂藥物的作用后，凱時治療還可降低膽固醇水平〔33〕。國產的脂微球包裹的PGE制劑與凱時相比，在改善行走距離上也取得了良好的效果〔34〕。

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R543.5

A 〔

1005-9202(2012)23-5350-05;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.23.138

沈建國(1964-)，男，教授，碩士生導師，主要從事糖尿病及相關并發癥的研究。

馬曉蘭(1983-)，女，碩士，主要從事糖尿病足及糖尿病腎病方面的研究。

〔2011-05-13收稿 2011-09-11修回〕

(編輯 趙慧玲/張 慧)