易損斑塊早期診斷的研究進展

閻志良，馬麗景，謝歡，鮑桂英

石家莊第八醫院 功能科，河北石家莊 050081

0 前言

近年來，對易損動脈粥樣硬化斑塊（下稱“易損斑塊”）有了新的理解。認識易損斑塊的內在特性和破裂機制，對于早期檢測和處理易損斑塊、預防和治療血管急性事件（動脈硬化血栓形成、血栓栓塞、閉塞）具有重要的意義。現就易損斑塊的診斷進展做一綜述，為臨床急性冠脈事件的早期診斷及積極預防提供幫助。

1 易損斑塊的概念及診斷標準

1.1 易損斑塊的概念及診斷標準

易損斑塊（Vulnerable Plaque）是指易于形成血栓或可能迅速進展為罪犯病變的斑塊[1]，主要包括破裂斑塊、侵蝕性斑塊和部分鈣化結節性病變。是引起急性冠狀動脈綜合征（Acute Coronary Syndrome，ACS）始動的最重要環節。在引起ACS的易損斑塊中，斑塊破裂引起血栓形成占75%。這種易于破裂斑塊的組織病理特征為大的脂質核心（占斑塊面積40%以上），表面有薄的纖維帽（<65μm），并有大量包括巨噬細胞在內的炎癥細胞浸潤，平滑肌細胞少，稱作薄纖維帽纖維斑塊（TCFA）[2]。另外，25%易于形成血栓的易損斑塊，在形成血栓時斑塊并不發生破裂，而是因斑塊表面糜爛、潰瘍、鈣化結節、斑塊內出血等因素引起，這些斑塊表面可能因內皮功能不全、炎癥或斑塊內組織因子暴露等因素參與血栓形成。

1.2 易損斑塊的診斷標準 [3]

① 活動性炎癥（單核細胞/巨噬細胞間或T淋巴細胞浸潤）；② 薄纖維帽和大脂核；③ 內皮脫落，表面有血小板聚集；④ 斑塊有裂隙；⑤ 狹窄>90%。

2 血清標志物檢測

2.1 C-反應蛋白（C Reactive Protein，CRP）

CRP作為炎癥過程中最具標志性的因子，被認為是動脈粥樣硬化發生發展中極具敏感性的檢測指標。推薦高敏感性C-反應蛋白（hs-CRP）是目前發現的最重要的ACS的炎性標記物，作為預測斑塊不穩定性的有效指標。hs-CRP具有獨立的預測能力，與其他心肌損傷指標如肌酸磷酸激酶（CK）或肌鈣蛋白（TnT、TnI）相結合可進一步提高估測價值[4-5]。Tanaka等[6]報道：hs-CRP水平和斑塊破裂數目成正相關。在炎癥急性期，血清樣蛋白A（SAA）形成較大的較高密度的脂蛋白顆粒，可促進泡沫細胞的形成。當SAA增高時，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低，可使斑塊不穩定。

2.2 金屬蛋白酶（MMP）和組織金屬蛋白酶抑制物（TIMP）

易損斑塊的脂質中富含氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL），能上調基質金屬蛋白酶-9（Members of Metalloproteinase，MMP-9）的表達，而降低巨噬細胞的基質金屬蛋白酶組織抑制因子-1（Tissue Inhibitors of Metalloproteinases，TIMP-1）的表達，ox-LDL能促進巨噬細胞介導的粥樣斑塊基質降解，使斑塊易于破裂，其水平和ACS嚴重程度呈顯著正相關[7-8]。MMP可以消弱斑塊的纖維帽，導致斑塊的不穩定。

2.3 白細胞介素

白細胞介素-6（IL-6）是一種多基因、多效應的細胞因子，是誘導CRP表達的主要刺激因子，血液循環中的IL-6的水平和CRP的水平成正相關，而IL-8能導致粥樣斑塊基質金屬蛋白酶（MMPs）和基質金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMPs）的失衡使斑塊不穩定。

2.4 可溶性CD40和CD40L（sCD40和sCD40L）

CD40和CD40L的結合會激活血小板，促進血小板和內皮細胞、巨噬細胞的結合，促進內皮細胞表達組織因子，所以血清sCD40L水平可敏感反映血小板的激活狀態。

3 影像學檢查

3.1 X線血管造影

X線血管造影可以顯示管腔直徑、測量管腔狹窄程度，并且可以通過顯示血管內表面不規則，推斷存在的動脈粥樣硬化斑塊。但這種方法不能顯示管壁情況，因此無法提供粥樣斑塊成份的有關信息，比如纖維帽、脂核以及其他組織病理學特征。

3.2 冠脈內鏡（Coronary Angioscopy）

通過Coronary Angioscopy可觀察到導致ACS的發病斑塊，有共同的外表，即黃色的不規則表面覆蓋著血栓。按斑塊顏色分為4個等級：0（白色）、1（淺黃）、2（黃色）、3（深黃）。通過計算黃色斑塊的數目、顏色等級，來預測AMI患者再發的危險。

3.3 血管內超聲（IVUS）和血管內虛擬組織成像技術（IVUS-VH）

IVUS和IVUS-VH為目前臨床應用最廣泛的斑塊檢測手段。通過IVUS射頻技術分析，可以區分內膜、中膜和外膜，檢測脂質池容積，并實時提供高分辨率的斑塊圖像。IVUS的不足之處在于其分辨率僅達100μm,難以發現纖維帽厚度小于70μm的易損斑塊。隨著三維彈性圖及三維內膜硬度圖的發展，血管內彈性圖成為評價斑塊組成和易損性的獨特工具[9]。IVUS還能精確計算斑塊的偏心指數和血管重構指數。偏心指數即附壁斑塊厚度最小值和最大值的比值，小于0.5的偏心斑塊容易發生破裂[10]。血管的重構指數即病變處血管外彈力膜面積（EEMA）/參考定位和遠端EEMA的平均值之比，>1.05為正性重構。研究表明，ACS患者發病血管多數存在正性重構[11]。作為新型斑塊分析技術，VH-IVUS以血管內超聲為基礎，對回聲中的頻譜信號進行分析，通過識別不同組織的不同回聲頻率，對斑塊的組織成分進行模擬顯像，從而對斑塊進行更準確地定性及定量分析。較灰階IVUS更精確，重復性好，更易于辨識斑塊性質,發現易損斑塊[12-13]。此外,VH-IVUS還能辨識血管不同病變部位的穩定性，據此選擇適當長度的支架，從嚴重狹窄病變遠端穩定的血管段覆蓋至嚴重狹窄病變的近端。

3.4 光學相干斷層成像（OCT）

OCT技術是采用低相干的近紅外光線從組織反射回來的不同光學特征進行組織分析成像，成像速度快，OCT成像的最大優勢在于它的高分辨率。到目前為止，它是最高分辨率的血管內成像技術。OCT評價易損斑塊特征：低反射率的非均質壞死核心覆以高反射率的薄層纖維帽，纖維帽可出現斷裂、漂浮，有時纖維帽斷裂處出現血栓形成[14]。新一代OCT成像采用激光作為光源，掃描速度更快，在幾秒內可完成整根血管成像，不需要對血液進行特殊處理，是識別易損斑塊最有前景的有創成像技術，相信不久的將來將會興起一股OCT評價易損斑塊的研究高潮。

3.5 冠狀動脈多層CT（MSCT）

MSCT 屬于無創檢測方法，在臨床上更易被患者接受，目前已成為篩查冠狀動脈疾病的重要手段。MSCT對冠狀動脈斑塊和鈣化顯示良好，還能發現血管正性重構。但CT值區分富含脂質斑塊或纖維斑塊并不十分準確。此外，MSCT空間分辨率不足，不能識別纖維帽和脂質池，所以，MSCT識別易損斑塊的特異性不高。

3.6 磁共振成像MRI

MRI檢查不僅可以顯示血管狹窄程度、斑塊大小和潰瘍，還能提供斑塊成分、纖維帽厚度和血管壁特征等易損性指標，已成為臨床識別易損斑塊最具有前景的輔助檢查[15]。大量研究表明，高分辨力MRI能夠辨別人類頸動脈粥樣硬化斑塊的成份，比如纖維組織、脂質或壞死的核心、鈣化、出血、血栓以及纖維帽的形態。MRI能夠識別人活體內動脈粥樣硬化斑塊富含脂質的壞死核心和最近的斑塊內出血，同樣具有高度的特異性和敏感性。研究還證明高分辨力、多重對比加權像MRI能夠識別纖維帽的形態學特征，尤其能夠清晰顯示纖維帽的破裂，并且證實了這種情況與近期缺血性血管事件的發生有著密切聯系。

3.7 放射性核素掃描

目前，核醫學手段用于動脈粥樣硬化檢測的資料已有不少。在與動脈粥樣硬化發生有關的分子及細胞的基礎上發展了很多放射示蹤劑；許多放射標記（包括脂蛋白、單核細胞趨化因子-1、抗巨噬細胞免疫球蛋白、MMPs、平滑肌細胞以及內皮粘附分子等）也在臨床試驗中被評估。特殊的放射示蹤因子識別巨噬細胞的技術發展，使核素掃描在診斷易損斑塊上具有較強優勢，它可以評價斑塊的結構及細胞成分[16]。但核醫學方法中存在一些需要克服的缺陷，比如放射示蹤劑從血液循環中清除較慢、靶與背景對比較差等；解決的辦法為尋找清除較快的示蹤劑及利用計算機技術提高圖像質量。

目前檢測手段很多，不同的檢測手段有不同的特性，相互之間可以互相彌補，才能達到理想的效果。

4 存在的問題和展望

誠然，心血管影像技術、血清學檢測技術發展迅猛，對冠脈易損斑塊的研究也在不斷深入，但目前仍缺乏單一的無創、簡便、準確的檢測易損斑塊形態和功能的影像學診斷技術，更無法將易損斑塊的病理診斷標準完全應用于臨床。另外，需要說明的是，并非所有的易損斑塊都發生破裂，發生破裂的斑塊并非都導致臨床心血管事件。因此，單純根據易損斑塊并不能完全準確地預測急性心血管事件，還必須考慮到其他因素的影響。根據易損斑塊、易損血液和易損心肌，綜合預測易損患者并進行積極干預才能最終減少急性心血管事件。易損斑塊的形成和破損機制是復雜的、多因素的，必須深入研究和開發綜合預防和復合治療的措施和方法，研發新的藥物；易損斑塊的形成是逐步的，漸進的和反復加重的，穩定性斑塊和不穩定性斑塊是交替發展的，斑塊一旦形成就很難消退。

綜上所述，易損斑塊是ACS發生的極高危因素，其形成、發展是一個多因素、多環節參與復雜的過程。我們相信將上述方法綜合起來，最終能發現特異的、有效地識別方法。對于高危ACS人群早期有效地篩查出易損斑塊的存在，可以及時指導臨床早期干預，降低ACS的發生率和死亡率。但循征醫學證據尚待大樣本、多中心臨床試驗證實。

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