1-磷酸鞘氨醇作用途徑及其在心血管系統中的作用

周宇政 劉天聰

中國醫科大學七年制九十四期，遼寧 沈陽 110001

1-磷酸鞘氨醇作用途徑及其在心血管系統中的作用

周宇政 劉天聰

中國醫科大學七年制九十四期，遼寧 沈陽 110001

1-磷酸鞘氨醇（Sphingosine 1-phosphate,S1P）是一種具有生物活性的脂質信使，能夠調節多種細胞的生理活動。在心血管系統中，它具有誘導血管成熟，血管再生及調節血管通透性等作用。本文綜述S1P的調控機制及其在心血管系統中的生理作用。

S1P；來源；作用途徑；心血管系統

S1P是鞘磷脂的代謝產物之一，它具有調節細胞增殖，遷移等作用，并對心血管系統及免疫系統具有重要的生物學功能。近年來，對S1P的來源及其作用機制的研究均取得了一定進展，S1P在心血管系統中的地位也日益突出，故本文就以上幾個方面進行綜述。

1.S1P的來源

S1P是鞘磷脂的代謝產物之一，是血漿的重要組成成分。其合成主要依賴于鞘氨醇激酶SPHK1和SPHK2。血清中的S1P濃度是血漿中的3～4倍，且血小板的激活可以引起S1P的釋放。因此，血小板被認為是S1P的主要來源。但隨著對S1P研究的不斷進展，Pappu等[1，2]研究表明，在缺少血小板的生理環境下，S1P濃度仍可維持正常。又有實驗表明，在缺少SPHK1和SPHK2的小鼠體內，紅細胞具有維持S1P正常血漿濃度的能力，這說明紅細胞可能是S1P的主要來源[3，4]。然而，紅細胞并非S1P的唯一來源，血細胞中如中性粒細胞，單核細胞等也能釋放S1P[5]。此外，內皮細胞也具有產生和釋放S1P的能力[6]。

2.S1P的作用途徑

S1P作為第二信使已被廣泛接受，主要是由于它在細胞內的水平處于穩定狀態，當細胞受到外界干擾時，會引起S1P濃度迅速上升，從而引起一系列的細胞反應，且S1P可以直接激活內質網鈣通道，增加細胞內S1P水平和Ca+水平。S1P可以與膜受體結合，從而發揮其生物學功能。S1P具有5個G蛋白偶聯受體，即S1P1-5，它們與S1P具有高度親和力，在S1P介導的生物學功能上起到重要作用。當S1P受體結合G蛋白后，下游的細胞信號途徑被激活，如蛋白磷酸化途徑，第二信使途徑等，從而發揮S1P的生物學作用。

S1P的大部分生物學功能都依賴于G蛋白偶聯受體的結合得以實現，而近些年又有研究表明，S1P也可以直接作用于細胞核內的靶標，從而調控基因的表達，轉錄。Hait[7]等研究發現，S1P在細胞核內的直接作用靶標是一種組蛋白去乙酰化酶（Histone deacetylase，HDAC），S1P是HDAC的生理調節因子，類似于它的抑制劑。S1P通過控制HDAC的活性進而調節基因的表達。同時，該研究團隊還闡明了S1P在NF-κB信號通路上的調控機制，證實了TRAF2是S1P在細胞內的一個新靶點[8]。

3.S1P對心血管系統的生理作用

大多數細胞都表達一個或多個S1P受體亞型，因此S1P對很多器官組織都具有一定的生物學作用。在哺乳動物中，S1P主要存在于血液和淋巴中，它的受體也主要表達于血管和免疫系統[9]。尤其在心血管系統中，S1P被指出是誘發心血管疾病的關鍵所在[10]。

S1P可以誘導血管成熟，血管再生，并具有調節血管的通透性等作用[11]。這些功能的調節主要依賴存在于血管內皮細胞和平滑肌細胞上的S1P受體。在心血管內皮細胞中，S1P可以通過絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號途徑抑制神經酰胺誘導的細胞凋亡，即抑制血管內皮細胞的凋亡[12]。在心血管內皮上，S1P還可以刺激NO的產生，使血管舒張，從而調節血管的緊張度[13]。但S1P又可以誘導冠狀動脈收縮[14]和大腦中動脈收縮[15]，這可能與血管壁上S1P受體的分布和表達不同，從而實現不同的生理作用有關[16]。除此之外，在血管平滑肌中，S1P被認為是血管平滑肌細胞（VSMC）移動的抑制劑，并對血管平滑肌細胞的趨化運動具有決定性意義。

4.結語

S1P在許多細胞，組織中均有表達，具有廣泛的生物學作用。目前對于S1P的研究已成為熱點，對其調控機制及作用的進一步明確也將為心血管系統疾病、腫瘤、炎癥，以及免疫疾病提供重要線索及理論基礎。

[1] Pappu R,Schwab SR,Cornelissen I,et al.Promotion of lymphocyte egress into blood and lymph by distinct sources of sphingosine-1-phosphate[J]. Science.2007;316(5882):295～298.

[2] Venkataraman k,Lee YM,Michaud J,etal.Vascular endothelium as a contributor of plasma sphingosine 1-phosphate[J].Circ Res.2008;102(6):669～676.

[3] Ito K,Anada Y,Tani M,et al.Lack of sphingosine 1-phosphate-degrading enzymes in erythrocytes[J]. Biochem Biophys Res.2007;357(1):212～217.

[4] Hanel P,Andreani P,Graler MH,et al.Erythrocytes store and release sphingosine 1-phosphate in blood[J]. Faseb J.2007;21(4):1202～1209.

[5] Yatomi Y,Yamamura S,Ruan F,et al.Sphingosine 1-phosphate induces platelet activation through an extracellular action and shares a platelet surface receptor with lysophosphatidic acid[J].J Biol Chem.1997;272(8):5291～5297.

[6] Venkataraman K,Thangada S,Michaud J,et al.Extracellular export of sphingosine kinase-1a contributes to the vascular S1P gradient[J].Biochem J.2006;397(3):461～471.

[7] Hait NC,Allegood J,Maceyka M,et al.Regulation of histone acetylation in the nucleus by sphingosine-1-phosphate[J].Scien ce.2009;325(5945):1254～1257.

[8] Alvarez SE,Harikumar KB,Hait NC,et al.Sphingosine-1-phosphate is a missing cofactor for the E3 ubiquitin ligase TRAF2[J].Natu re.2010;465(7301):1084～1088.

[9] Liu CH,Hla T.The mouse gene for the inducible G-protein-coupled receptor edg-1[J]. Genomics.1997;43(1):15～24.

[10] Siess W,Essler M,Brandl R.Lysophosphatidic acid and sphingosine 1-phosphate:two lipid villains provoking cardiovascular diseases[J].IUBMB Life.2000;49(3):167～171.

[11] Saba JD,Hla T,Point-counterpoint of sphingosine 1-phosphate metabolism[J].Circ Res.2004;94(6):724～734.

[12] Lee MJ,Thangada S,Claffey KP,et al.Vascular endothelial cell adherens junction assembly and morphogenesis induced by sphingosine-1-phosphate[J]. Cell.1999;99(3):301～312.

[13] Morales-Ruiz M,Lee MJ,Zollner S,et al.Sphingosine 1-phosphate activates Akt,nitric oxide production,and chemotaxis through a Gi protein/ phosphoinositide 3-kinase pathway in endothelial cells[J].J Biol Chem.2001;276(22):19672～19677.

[14] Hla T.Signaling and btological actions of sphingosine 1-phosphate[J].Pharmacol Res.2003;47(5):401～407.

[15] Ohmori T,Yatomi Y,Osada M,et al.Sphingosine 1-phosphate induces contraction of coronary artery smooth muscle cells via S1P2[J].Cardiovasc Res.2003;58(1):170～177.

[16] Coussin F,Scott RH,Wise A,et al.Comparison of sphingosine 1-phosphate-induced intracellular signaling pathways in vascular smooth muscles:differential role in vasoconstriction[J].Circ Res.2002;91(2):151～157.

10.3969/j.issn.1001-8972.2012.08.107

周宇政，中國醫科大學七年制九十四期。