長療程使用萬古霉素腎毒性2例觀察

俞志勇 李欲航 李渤濤 胡亮釘 陳 虎

軍事醫學科學院附屬醫院造血干細胞移植中心，北京 100071

萬古霉素是目前臨床上抗陽性球菌感染治療的頂級抗生素，具有起效快、作用強大的優勢。但其主要副作用——腎毒性的發生及預防情況，一直是醫學界爭論的焦點，也是阻礙其臨床廣泛使用的的重要因素。筆者報道了2例患者長療程靜脈使用萬古霉素抗感染治療的腎毒性觀察情況，并同時對相關文獻進行了復習。

1 病例資料

患者一，男，26歲，身高 185 cm，體重 86 kg。2009年 6月因確診急性髓性白血病-M6，為行造血干細胞移植入住我科。7月21日起給予MA方案化療。8月3日患者出現發熱，體溫38.8℃，左小腿可見一約2.5 cm×2.5 cm大小紅腫，局部明顯壓痛，CRP 95.0 mg/L，考慮為陽性球菌感染，給予萬古霉素0.5 g，每隔6 h一次，靜滴抗感染治療，8月13日降低用藥劑量為0.5 g，每隔8 h一次，靜滴，連用14 d后體溫恢復正常，CRP降至4.0 mg/L，左小腿紅腫消退，期間肝腎功正常。9月14日再次給予MA方案化療，9月27日開始發熱，體溫38.6℃，左下肢膝關節下方拳頭大小區域皮溫高于右側，無腫脹，無觸痛，CRP 117 mg/L，再次給予萬古霉素0.5 g，靜滴，3次/d，效果不佳，體溫升至40.0℃，下肢腫脹明顯，局部觸痛，明顯皮溫升高，CRP 128 mg/L，考慮為萬古霉素劑量不足，即將萬古霉素加量至為 0.625 g[按 15 mg/（kg·d）計算]，靜滴，4次/d，連用10 d，患者體溫開始逐漸下降，至10月22日，患者體溫恢復正常，雙下肢紅腫明顯消退，局部無充血，部分顏色發暗，皮溫下降，觸痛明顯減輕。將萬古霉素劑量減至0.5 g，靜滴，4次/d。10月30日再將萬古霉素劑量調整為0.5 g，靜滴，3次/d，11月2日停藥。在用萬古霉素的26 d時間里，連續檢測尿常規變化情況未見明顯異常，間斷監測血清腎功能變化情況，肌酐波動于39～52μmol/L之間，尿酸波動于182～337μmol/L之間，尿素氮波動于2.33～3.80 mmol/L之間。綜合判斷患者在治療期間腎功能維持正常。

患者二，女，41歲，身高161 cm，體重60 kg。主因“乏力伴面色蒼白九月余”于2004年8月14日入我科。患者確診急性髓性白血病-M2a，9月18日給予HMAC方案化療，10月4日患者出現高熱，最高體溫可達40.5℃，左臀部可見一6 cm×7 cm大小紅腫，伴壓痛感，考慮為局部軟組織癰，給予萬古霉素0.75 g，每隔12 h一次，抗感染治療，效果不明顯，患者仍持續高熱，伴明顯畏寒，左臀部紅腫迅速增大達15 cm×10 cm，局部溫度高，壓痛明顯，伴液波感，增大萬古霉素用量為0.5 g，每隔6 h一次，加強抗陽性球菌感染，患者體溫開始緩慢下降。11月12日查體示左臀部紅腫大部消散，局部可捫及少許硬結，無壓痛，CRP檢查連續兩次示小于6.0 mg/L。萬古霉素于11月14日停藥。在持續使用萬古霉素40 d的時間內，患者監測血清肌酐波動于30～48μmol/L之間，尿酸波動于52～266μmol/L之間，尿素氮波動于1.21～4.16 mmol/L之間。腎功能未出現受損跡象。

2 文獻復習

萬古霉素屬三環糖肽類抗生素，它可以通過抑制粘肽側鏈的形成來抑制細菌細胞壁的合成，損傷細菌細胞膜的通透性，破壞其屏障作用，還可以阻礙細菌RNA的合成，破壞細菌遺傳物質的傳遞。通過這些作用可以有效對抗葡萄球菌（包括MRSA及MRSE）、鏈球菌（包括化膿性鏈球菌及肺炎鏈球菌、草綠色鏈球菌）、腸球菌屬、難辨梭狀芽胞桿菌及類白喉菌等大量致病菌。美國疾病預防控制中心（CDC）規定的萬古霉素使用適應證為：MRSA及MRCNS所致的嚴重感染；腸球菌及鏈球菌心內膜炎；耐青霉素肺炎鏈球菌腦膜炎；粒細胞減低患者合并G+球菌感染；偽膜性腸炎經甲硝唑治療無效者；特殊情況下的預防用藥。盡管目前國際上已有耐萬古霉素的球菌案例出現，但由于其數量稀少，可以認為萬古霉素仍是當前臨床抗陽性球菌感染的頂級抗生素。

盡管萬古霉素的使用挽救了許多危重感染患者的生命，但其重要的副作用——腎毒性卻也是萬古霉素臨床使用中不可忽視的，甚至有因使用萬古霉素導致患者出現腎衰竭死亡的報道[1]，這成為抑制萬古霉素臨床廣泛應用的重要因素。萬古霉素是水溶性大分子物質，主要以原形從腎小球濾出，其血清半衰期與腎功能有關，如在體內蓄積，可引起腎功能損害。而通常認為，萬古霉素所含的雜質是導致腎毒性的重要原因。其機制可能是對近端腎小管功能損害，使尿酶增加；重者出現非少尿型或少尿型急性腎功能衰竭，此時在光鏡下可以見到廣泛腎小管上皮細胞壞死，以近端小管最為嚴重，重者會累及腎單位。自從萬古霉素在20世紀50年代問世之初，由于當時提純工藝的技術限制，僅可達到70%左右的純度，從而導致大量嚴重腎毒性副作用的發生。其后隨著純度的提高，其臨床腎毒性的發生率有明顯的下降。但由于其治療范圍窄，治療范圍的峰濃度及谷濃度與中毒濃度相當接近，且個體差異大，尤其在大劑量或長療程使用的患者，仍經常出現嚴重腎毒性發生的報道。目前普遍認為萬古霉素致腎毒性發生率為5%左右[2]。另一方面，影響萬古霉素出現腎毒性反應的相關因素很多，主要的高危因素有：①應用時間長，超過21 d；②高齡；③原有腎功能不全，肌酐清除率＜1.002 mL/s（60 mL/min）；④合并使用氨基糖苷類及喹諾酮類抗生素、袢利尿劑（如呋塞米、托拉塞米、依地尼酸）、環孢霉素A、兩性霉素B、桿菌肽、卷曲霉素、巴龍霉素、多粘菌素等藥物；⑤肺部感染控制不佳；⑥原有腎臟疾病、肝病、高血壓病、糖尿病；⑦已出現多器官功能障礙[3]。這其中，相對于單獨使用萬古霉素只有5%的腎損傷發生率而言，聯合其他腎毒性藥物所致的腎損傷發生率會升高至22%[4]。

如何降低萬古霉素臨床使用腎毒性的發生率，大量研究主要從以下幾方面入手：

第一方面是如何做到盡早發現腎毒性的產生，臨床上觀察腎毒性的產生主要是從患者連續監測腎功能發現出現異常或患者已出現腎功能異常的臨床癥狀來進行判斷的，靠他們來預防腎毒性的產生往往會延誤患者的治療。國外已有研究從基因檢測層面預測萬古霉素腎毒性的發生，有研究發現[5]小鼠在使用大劑量萬古霉素后可以上調腎臟細胞KIM-1/Havcr1、Spp1及Clu等基因的表達，而它們已被看作是出現明顯血清腎功能檢測異常及臨床出現腎功能損害癥狀前可以提前預報出現早期腎功能損害的敏感信號。如果在人類研究中亦可證明此現象的存在，則可大大提前萬古霉素所致患者腎毒性的預警，盡早停藥以降低未來可能腎毒性的發生幾率。

第二種手段是嘗試各種不同的給藥方式以嘗試找出腎毒性出現最低的用藥方式，但至少到目前為止還沒有見到滿意的結果。張宏文等[6]提出腎功能損傷時可以使用藥物減量法或延長用藥間期法以減輕腎毒性的設想，但最終統計研究發現二者出現腎功能損傷的幾率無明顯差異；Wysocki等[7]對ICU危重患者進行研究，比較了萬古霉素連續和間斷靜脈滴注的療效及安全性。結果亦顯示二者無顯著區別。Cohen等[8]對103例住院患者進行了兩種萬古霉素給藥方式（每天給藥1次和每天給藥2次）的臨床對照研究，結論是二者在臨床療效及腎毒性方面均無顯著性差異。Paul等[9]觀察了門診患者按照持續（C1）或間斷（C2）靜脈滴注萬古霉素進行抗炎治療患者的情況，發現C1組比C2組出現腎毒性損害的時間略有延后，但總體發生率差異并無統計學意義。

第三種嘗試，調整萬古霉素的血藥濃度是否可以降低腎毒性的發生。目前公認的觀點是：腎毒性的發生與萬古霉素血清谷濃度過高有關[10]。Nguyen[11]認為，萬古霉素腎損傷的顯著預測因子是用藥時間的長度和藥物總平均水平。萬古霉素血清谷濃度超過15 mg/L的患者，其腎毒性危險顯著升高，可達58.8%。而據Hidayat[12]報道接受谷濃度為15～20 mg/L萬古霉素治療的患者出現腎毒性并發癥的幾率較低谷濃度萬古霉素（＜15 mg/L）治療組患者明顯升高（12%vs 0%）。Levita等[13]報道使用萬古霉素出現腎毒性的患者均是因為用量超過15 mg/L 者（15～20 mg/L），占 12%（11/63），其中 6.3%的患者在使用萬古霉素7 d以內出現腎損害表現，21.1%在8～14 d出現，30%在14 d以后出現，表明萬古霉素的腎損害與血藥濃度是直接相關的[14]。所以目前臨床通常推薦的萬古霉素臨床使用的理想峰濃度（靜脈輸注后1～2 h）為25～40 mg/L，谷濃度（給藥前）為5～15 mg/L。提高血藥濃度并不能加速藥物對細菌的殺滅作用，反而加重了腎毒性出現的概率。而血藥峰濃度高于50 mg/L，谷濃度超過15 mg/L即為中毒范圍。

了解了腎毒性的發生率與萬古霉素血清的關系濃度，嚴密監控血藥濃度并按照理想血藥濃度用藥似乎應該是減少腎毒性發生的有效措施。王曉偉等[15]報道1例57歲男性因肺部感染持續使用萬古霉素63 d的記錄，根據腎功及血藥濃度調整用藥劑量及給藥時間，最終患者未出現明顯腎功能損傷。Iwarnoto等[16]對萬古霉素TDM的臨床效果進行研究，共納入184例感染MRSA并且使用萬古霉素治療的患者，隨機分為TDM組（73例）和非TDM組（111例），比較兩組患者腎毒性的發生情況。結果顯示，非TDM組患者的肌酐清除率較TDM組有明顯下降（P＜0.05），說明進行TDM可以大大降低腎毒性的發生率。Lee等[17]報道，有充分證據表明，對于腎功能不全患者、老年患者、兒童患者、合并使用其他具有耳毒性和腎毒性藥物的患者等特殊人群，實施TDM是必要的，因為在這些人群中有潛在的、可以加重萬古霉素不良反應的因素。

然而，但更多的文獻報道持有相反觀點。Cantú等[18]對在一般人群中進行萬古霉素常規監測的必要性提出置疑。他們評價了一般人群監測萬古霉素血藥濃度與治療有效性和毒性的相關性，結果表明萬古霉素的血藥濃度與治療效果和毒性的相關性并不是十分好，而且常規監測的花費巨大。張弨等[19]匯總了全世界萬古霉素治療藥物監測的隨機對照研究，比較了萬古霉素TDM組（監測藥物濃度用藥）和非TDM組在療效和安全性方面的差異，其結果是兩者在療效及安全性上均無顯著差異。因此其結論是TDM并非是萬古霉素臨床治療所必需的，關鍵是將萬古霉素的濃度控制在合適的范圍內。張宏文等[6]報道使用萬古霉素后，藥物對腎功能無顯著影響。萬古霉素是一類時間依賴型藥物，它的殺菌效應與血藥濃度高于最低抑菌濃度（MIC）的持續時問和抗生素后效應（PAE）有關，采用增大藥量來提高殺菌作用是無用的，反而會加重其毒副作用。目前國際上已不將峰濃度作為萬古霉素治療的檢測指標[20]。

之所以對萬古霉素TDM在個體化用藥的作用有不同看法，主要是由于TDM方法本身就存在局限性。首先血藥濃度會受到多種因素的影響，通過血藥濃度監測結果對給藥劑量進行調整往往具有經驗性。如果兩個患者因監測的血藥濃度相同，而進行的相同劑量的用藥，就無法真正實現個體化的用藥。其次，臨床上合并用藥情況的廣泛出現，往往存在有些藥物可能會影響萬古霉素的體內藥物濃度，僅僅依據血藥濃度監測結果進行給藥方案的調整也是不準確和不全面的。另外血藥濃度和藥理效應之間并不是簡單的線性定量關系，藥效會受到多種因素的影響，用血藥濃度來評估藥效本身也存在一定的局限性。

目前全球形成共識的建議是萬古霉素的臨床使用應根據患者實際體重（ABW）計算給藥劑量。對于絕大多數腎功能正常的患者，當MIC≤1 mg/L時，為了達到建議的血藥濃度，要求每8～12小時給予萬古霉素15～20 mg/kg。當單次給藥劑量＞1g時，輸液時間應當延長到1.5～2.0 h。萬古霉素的TDM在正常肌酐清除率患者中沒有必要，但對那些腎功能不全或合并使用其他腎毒性藥物的患者，TDM是有必要的[21]。具體來講季閩春等[14]認為對合并使用其他腎毒性藥物、燒傷患者、中樞神經系統感染或腦膜炎、靜脈藥物濫用者、敗血癥者以及腎功能急劇變化者，則需進行血藥濃度檢測來調整用藥。另外特別需要重視的是，嚴震文等[22]考察萬古霉素對老年人腎功能的影響，結果發現人選患者在使用萬古霉素前后血肌酐水平無顯著性差異。但因老年人腎血流量僅為青年人的40%～50%，腎小球率過濾下降50%，萬古霉素的清除更易受到影響。因此，筆者仍然建議對于老年人使用萬古霉素應盡量遵循低劑長時的用藥方法。

從另一方面來講，隨著萬古霉素提純純度的提高，其臨床腎毒性的發生率已明顯減低。許多臨床資料表明其使用使用過程中的腎毒性發生情況并不高。Geoger等[23]報道1例患者因罹患耐藥MRSA而延長萬古霉素使用時間至9個月的報道，且用藥期間其血藥濃度持續保持在10 mg/L以上，患者腎功能亦未出現明顯的損害。王曉偉等[15]報道1例57歲男性因肺部感染持續使用萬古霉素63 d的記錄，患者同樣未出現明顯的腎功能損傷。目前已有報道的萬古霉素的使用極量達到6 g/d而治療成功的報道[24]。我中心這2例長療程使用萬古霉素的患者，盡管未采用血藥濃度監測來調整用藥劑量，患者腎功能狀況同樣持續保持穩定。表明萬古霉素的使用，其腎毒性的發生具有明顯的個體差異。對于大多數患者，萬古霉素的使用是安全的，腎毒性發生率也是很低的，而且很重要的一點是，目前已形成共識的是一旦在出現腎毒性的早期及時停藥，萬古霉素所引起的腎損害是完全可以恢復的。臨床上對于萬古霉素的應用既要警惕其腎毒性的發生，同時也不能因為過高估計其腎毒性的發生情況而耽誤對于嚴重感染患者的有效治療。

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