Hyper-CVAD/MA方案治療T細胞淋巴瘤的臨床觀察

陳小衛 王順清 周 薇 謝曉斌

1.廣州醫學院附屬廣州市第一人民醫院血液科，廣東廣州 510180；2.廣州醫學院病理教研室，廣東廣州 510180

世界衛生組織（WHO）結合形態學、免疫學、遺傳學和臨床的特征將非霍奇金淋巴瘤（NHL）分類主要分為B細胞淋巴瘤和T/NK細胞淋巴瘤，T細胞淋巴瘤發病率較B細胞淋巴瘤低，但T細胞淋巴瘤除了皮膚型這一組外其他大部分為侵襲性淋巴瘤，具有惡性度高、發展快、病程短、預后差等共同特征。我科2008年3月～2011年5月應用Hyper-CVAD/MA方案治療T細胞淋巴瘤16例，取得較好療效。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組16例患者，均為廣州市第一人民醫院血液科2008年3月～2011年5月收治患者，均經淋巴結或骨髓活檢，經病理形態學及免疫組化診斷為T細胞淋巴瘤，其中外周T細胞淋巴瘤10例，成人T細胞淋巴瘤4例，血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤 2例；男11例，女5例；年齡19～52歲，中位年齡29歲；依據AnnArbor分期標準：Ⅰ期0例，Ⅱ期1例，Ⅲ期4例，Ⅳ期10例；有B癥狀（發熱、盜汗、體重下降等）12例；伴有骨髓浸潤者10例；國際預后指數（IPI）危險度評分：低危組（0或 1分）0例，低中危組（2分）1例，高中危組（3分）4例，高危組（4或5分）11例。

1.2 治療方法

所有患者均采用Hyper-CVAD/MA方案化療，該方案由單、雙兩療程組成，單療程方案為Hyper-CVAD，雙療程方案為MA，單、雙兩療程方案交替進行，1個單或雙方案為1個療程，每約4周為1個療程，所有患者至少接受4個療程，平均 6（4～8）個療程。

Hyper-CVAD 單療程應用：環磷酰胺（CTX）300 mg/m2，每 12 小時 1 次，靜脈輸注 2～3 h，第 1～3 天；美司鈉（Mesna）600 mg/（m2·d），持續 24 h 靜脈輸注，自 CTX 前 1 h 起始，直至最后1個劑量CTX結束后12 h停止；長春新堿（VCR）2 mg/d 或長春地辛（VDS）4 mg/d，靜脈注射，第 11、14 天；吡柔比星（THP）50 mg/（m2·d），靜脈滴注，第 4 天；地塞米松（Dex）40 mg，第 1～4、11～14 天，口服或靜脈滴注。

MA 雙療程應用：氨甲喋呤（MTX）200 mg/m2，靜脈輸注2 h，結束后給予鞘內注射（MTX 10 mg、Ara-C 30～50 mg、Dex 5 mg）1 次，繼以 MTX 800 mg/m2，持續靜脈輸注 22 h；MTX結束后12 h予亞葉酸鈣解救，首劑予輸注亞葉酸鈣50 mg，繼以亞葉酸鈣15 mg肌注，毎6小時1次，共6～8個劑量；阿糖胞苷（Ara-C）1.0 g/m2，靜脈輸注 2～3 h，1 次/12 h，第 2～3天。

患者化療用藥前充分水化、堿化尿液、利尿等防止腫瘤溶解綜合征，化療期間予靜脈注射5-羥色胺（5-HT）受體拮抗劑防治嘔吐。當中性粒細胞＜1.5×109/L，予粒細胞集落刺激因子（G-CSF）皮下注射，當血小板＜20×109/L或有出血傾向時予輸注血小板。患者出現感染時予抗感染治療。

1.3 療效評價

療效評價標準參照張之南《血液病診斷及療效標準》[1]第3版。

1.4 毒性評價

不良反應分級參照美國國立腫瘤研究所（NCI）常見毒性標準。

1.5 隨訪

所有患者均采用電話隨訪及患者門診就診，隨訪時間為治療開始至2011年5月，中位隨訪時間為12.5（4～25）個月。近期療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病進展（PD）和病情穩定（SD）。 有效率（RR）=（CR+PR）/總例數×100%。 遠期療效包括無進展生存（PFS）時間和總生存（OS）時間。PFS期定義為疾病診斷至出現腫瘤進展的時間，OS期定義為治療開始到患者失訪、末次隨訪或死亡的時間。

2 結果

2.1 療效

所有患者均采用Hyper-CVAD/MA方案化療，完全緩解7例（43.8%），分別為外周T細胞淋巴瘤5例，成人T細胞淋巴瘤1例，血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤1例；部分緩解5例（31.3%）；病情穩定2例；病變進展2例，為1例為成人T細胞淋巴瘤，1例為血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤。有效率為75%。隨訪1年無進展生存率為62.5%，1年總生存率為81.3%。

2.2 不良反應

本組16例患者共應用Hyper-CVAD/MA方案化療共96個療程，主要不良反應表現為血液學毒性，發生Ⅲ～Ⅳ度白細胞減少的為80例次（83.3%），發生Ⅲ～Ⅳ度血小板減少的為78例次（81.3%），尤其是MA方案，所有MA方案化療患者均發生了Ⅳ度白細胞減少和血小板減少。非血液學毒性反應方面，36例次（37.5%）出現Ⅱ度以下胃腸道反應，20例次（20.8%）Ⅰ～Ⅱ度指端感覺異常，10例次（10.4%）出現Ⅰ～Ⅱ度肝毒性反應，主要表現為轉氨酶水平升高，經對癥處理后均好轉，無出血性膀胱炎，無化療相關死亡。

3 討論

T細胞淋巴瘤除了皮膚型這一組外其他大部分為侵襲性淋巴瘤，具有惡性度高、發展快、病程短、預后差等共同特征。Hyper-CVAD/MA方案是由美國MDAnderson癌癥中心的Murphy教授1986年設計，該方案考慮到中高度侵襲性淋巴瘤增殖分裂快的特點，采用了無交叉耐藥的多個藥物組成，分別作用于細胞增殖周期的不同階段，采用大劑量MTX、Ara-C可以更加有效地殺傷腫瘤細胞，Hyper-CVAD與MA方案交替進行可減少耐藥發生；而地塞米松對淋巴細胞的作用比強的松強，并且地塞米松在中樞神經系統內的半衰期長于強的松，該方案中以地塞米松替代強的松，可以更好地預防中樞神經系統的受侵或復發。Hyper-CVAD在國外已經被用于多種淋巴系統腫瘤，包括成人急性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤及多發性骨髓瘤等。Thomas等[2]應用Hyper-CVAD/MA方案聯合利妥昔單抗治療29例Burkitt淋巴瘤，完全緩解率為86%，有效率為96%，3年總生存、無事件生存（EFS）、無進展生存率分別為89%、80%、88%。Romaguera等[3]應用Hyper-CVAD/MA方案聯合利妥昔單抗治療97例初治套細胞淋巴瘤，完全緩解率為87%，有效率為97%，中位無進展生存時間為4.6年。我科2008年3月-2011年5月應用Hyper-CVAD方案治療T細胞性淋巴瘤16例完全緩解7例（43.8%），部分緩解5例（31.3%），病情穩定2例，疾病進展2例，有效率為75%。隨訪1年無進展生存率為62.5%，1年總生存率為81.3%。Hyper-CVAD/MA方案是治療T細胞淋巴瘤具有良好的近期療效。

本組16例患者共應用Hyper-CVAD/MA方案化療共96個療程，主要不良反應表現為血液學毒性，發生Ⅲ～Ⅳ度白細胞減少的為80例次（83.3%），發生Ⅲ～Ⅳ度血小板減少的為78例次（81.3%），尤其是MA方案，所有MA方案化療患者均發生了Ⅲ～Ⅳ度白細胞減少和血小板減少。非血液學毒性反應方面都比較輕微，大多為Ⅰ～Ⅱ度，經對癥處理后均好轉，無化療相關死亡。

綜上所述，Hyper-CVAD/MA方案是治療T細胞淋巴瘤的一種安全有效的方案，具有良好的近期療效。該方案主要的毒性反應主要表現在血液學毒性，經積極針對性處理均能恢復。Hyper-CVAD/MA方案中阿糖胞苷用量國外為3.0 g/m2，而因考慮國內患者的耐受程度，將阿糖胞苷用量減為1.0 g/m2，阿糖胞苷的減量是否影響治療效果，隨著國內大劑量阿糖胞苷的應用經驗的不斷積累及國內治療支持手段不斷改善，筆者將逐漸將阿糖胞苷的用量增加，擴大觀察的樣本量，進一步評價Hyper-CVAD/MA方案在治療T細胞淋巴瘤的作用。

[1]張之南，沈悌.血液病診斷及療效標準[M].3版.北京：科學出版社，2007：116-121.

[2]Thomas DA，Faderl S，O'Brien S，et al.Chemoimmunotherapy with hyper-CVADplus rituximab for the treatment of adult Burkitt and Burkitttypelymphomaor acutelymphoblastic leukemia[J].Cancer，2006，106（7）：1569-1580.

[3]Romaguera JE，Fayad LE，Feng L，et al.Ten-year follow-up after intense chemoimmunotherapy with rituximab-Hyper-CVAD alternating with Rituximab-high dose methotrexate/cytarabine （R-MA）and without stem cell transplantation in patients with untreated aggressive mantle cell lymphoma[J].Br JHaematol，2010，150（2）：200-208.

[4]Alduaij A，Butera JN，Treaba D，et al.Complete remission in two cases of adult T-cell leukemia/lymphoma treated with hyper-CVAD：a case reportand reviewof theliterature[J].Clin Lymphoma Myeloma Leuk，2010，10（6）：480-483.

[5]Shi W，Shi YK，He XH，et al.Efficacy of modified Hyper-CVAD regimen on non-Hodgkin's lymphoma and safety evaluation[J].Chin JCancer，2009，28（10）：1083-1087.