中晚食管癌同期放療加多西紫杉醇聯合洛鉑化療療效觀察

李金柱 原慧榮

吉林市腫瘤醫院放射治療科，吉林吉林132002

中國是世界上食管癌發病率和死亡率最高國家之一，食管癌患者數量約占全球的50%，發病率呈上升趨勢。臨床就診的食管癌患者多數中晚期，失去手術機會，單純放療效果不理想，放療同期化療已成為不能手術的食管癌治療的標準方案。為探討放療同期多西紫杉醇聯合洛鉑化療食管癌的療效，該研究于2007年1月—2011年1月期間對該院收治31例食管癌患進行放療同期聯合多西紫杉醇和洛鉑化療的研究，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

年齡18～70歲，KPS≥70，采用放療食管癌CT分期的TNM分期，T1-4N0-1M0期，無食管瘺，無穿孔，出血征象。肝腎功能，血常規及心電圖正常，既往未接受過胸部放療和化療，治療前有食管鋇餐X線片和螺旋CT掃描；有可評價病灶，患者及家屬知情同意。

1.2 治療方法

1.2.1 放療 熱塑體膜固定體位，CT掃描模擬定位后應用三維治療計劃系統設計放療計劃，根據ICRU62號文件定義勾畫靶體積，GTV邊界由食管X線片，CT,食管鏡來確定，包括食管腫瘤及陽性淋巴結，（CT掃描氣管分叉以下縱隔淋巴結，頸部淋巴結短徑）5 mm，氣管分叉以上總各級鎖骨上去淋巴結短徑≥5 mm）.CTV上下界為GTV上下界外延3 cm，側界為腫瘤側界外延1 cm，PTV為CTV外延1 cm，全程常規分割照射，1次/d，2.0 Gy/次，5次/周，腫瘤總劑量50 Gy，分25次5周完成。采用6MVX線實施治療。正常組織受量：脊髓≤40 Gy，全肺V20≤30%，V 30≤20%。

1.2.2 化療 同期多西紫杉醇75 mg/m2，和洛鉑35 mg/m2化療，放療第1、22天執行，化療前預防性5羥色胺類藥物止吐，地塞米松預防過敏反應及水鈉濋留，出現骨髓抑制時使用集落刺激因子治療。放化療期間詳細記錄患者癥狀，體征，KPS及體重，出現并發癥積極對癥和支持治療，補充營養及適當的維生素、微量元素。每周檢測血常規，每2周復查胸片及食管吞鋇X線檢查。每程化療前檢查肝腎功能。

1.2.3 毒性反應與療效評價 急性和晚期放射毒性按照美國放射腫瘤協作組RTOG評分標準，化療毒性采用NCI-NCT2.0標準。近期療效評價采用萬鈞[1]教授1989年提出的食管癌放療后近期療效評價標準，放療結束后6個月內原病變部位出現病灶者為局部未控，超過6個月后出現病灶者為腫瘤復發。完全緩解CR，部分緩解PR，無緩解NR，其中CR+PR為有效。

1.2.4 統計方法 采用SPPS11.5軟件行Kaplan-Meier法計算生存率，局部控治率和Logrank法檢驗。

2 結果

2.1 治療完成及隨訪情況

31例患者均按計劃完成放化療，全部病例隨訪至2012年12月，隨訪時間為20～48個月，中位時間為36個月，失訪1例，隨訪率96.8%。

2.2 療效評價

放化療結束后1個月評價近期療效，復查胸部CT及食管內鏡。CR19例，PR11例，SD1例，總有效率CR+PR為96.7%。治療后1年內每3個月隨訪1次，1年后至3年內每半年隨訪1次，3年后隨訪1次/年。

2.3 局部控制率生存率分析

局部控制率根據治療前后及復診時食管X線檢查及胸部CT，食管鏡，病理檢查及患者的癥狀、主訴等做綜合判斷。同期放化療的1、2、3年局部控制率分別為71%、39%、33%,生存率分別為79%、44%、38%。中位生存時間21個月。

2.4 毒性反應

骨髓抑制特別是白細胞減少和中性粒細胞減少。出現后與重組人粒細胞集落刺激因子積極治療，均能耐受并完成治療。胃腸道不良反應輕度，主要為惡心、嘔吐、食欲下降，用藥結束或對癥治療后癥狀消失。放射性食管炎，經抗炎激素等對癥處理后完成治療。未出現2級以上放射性肺炎。

3 討論

在臨床上食管癌治療首選手術，對中晚期不能手術的患者首選放射治療，但單純放療的中位生存時間僅6～12個月，效果差。化放療聯合治療目前已成為不能手術食管癌的主要綜合模式。放化療聯合治療食管癌療提高療效的作用機制可能有3種：①化療藥物可殺死放射野外的微小轉移灶，減少轉移；②化療抑制放療后腫瘤細胞亞致死性和潛在致死性損傷的修復；③化療使腫瘤退縮，體積減小，改善腫瘤氧合，增加放療敏感性。

順鉑與氟尿嘧啶聯合化療是治療食管癌的首選方案，有效率僅30%～50%。1990年以來食管癌聯合化療在經典的PF方案的基礎上開始加用新藥，如紫杉醇，多西紫杉醇，吉西他濱等，或用新藥取代PF方案中的任意一種藥物，如以奧沙利鉑，奈達鉑 ,洛鉑取代順鉑 。卡培他濱，替吉奧膠囊取代5-FU，旨在降低不良反應，提高有效率。多西紫杉醇主要作用于細胞微管系統，促進微管聚合并穩定微管結構，影響腫瘤細胞有絲分裂過程，聯合放療能明顯提高放療敏感性[2]，但療效與腫瘤細胞的生物學特性、用藥時間和放療分割方式有關。多西紫杉醇能使癌細胞生長受阻于G2+M期，有些細胞通過凋亡或壞死死亡，有些細胞會再激活使腫瘤復發，而聯合放療則增加了細胞死亡的數量。同時多西紫杉醇治療后能增加腫瘤細胞的再氧和，進而增加放射敏感細胞數量。另外多西紫杉醇對放射抵抗的S期細胞幾乎完全致死從而增加放療療效。洛鉑作為第3代鉑類抗癌藥物，對多種腫瘤具有強于順鉑的抗癌活性，對耐順鉑細胞系仍有一定的細胞毒作用[3]，腎毒性較低。其毒性與卡鉑相似，主要毒性為骨髓造血抑制。不良反應較順鉑明顯減輕。該研究表明洛鉑與多西紫杉醇聯合應用作用更強，患者耐受性好，近期有效率較高，局部未控和復發發生率較低。鑒于楊宗貽等[4]報道食管癌放療50、60、70 Gy的無癌率（40%、21%、36%）無明顯差異和RTOG85-01號隨機3期研究中食管癌同期放化療的劑量為50 Gy及RTOG94-05號研究表明同期放化療中高劑量的放療不提高生存率和局部控制率，筆者選擇50Gy以減輕不良反應。

該研究31例患者均按計劃完成放化療，結果提示，采用多西紫杉醇聯合洛玻化療同期放療治療局部晚期食管癌有更好的有效率和長期生存率，且毒性反應未見明顯增加，急性和晚期反應患者可耐受，值得進一步研究。

[1] 萬鈞，肖愛幼，高淑珍，等.食管癌放療后近期療效評價標準——附1000 例分析[J].中國放療腫瘤學，1989,3（4）：205-207.

[2] Meijer C,Mulder NH,Timmer-Bosscha H,et al.Relationship of cellular glutathione to the cytotoxicity and resistance of seven platinum compounds[J].Cancer Res,1992,52（24）:6885-6889.

[3] Voegeli R,Schumacher W,Engel J,et al.D-19466,a new cyclobutaneplatinum complex with antitumor activity[J].J Cancer Res Clin Oncol,1990,116(5):439-442.

[4] 程惠華，林貴山，傅志超，等.紫杉醇加順鉑同步放化療治療局部晚期食管癌的臨床研究[J].臨床腫瘤學雜志,2007,12(4):288-290,294.