中晚食管癌同期放療加多西紫杉醇聯(lián)合洛鉑化療療效觀察

李金柱 原慧榮

吉林市腫瘤醫(yī)院放射治療科，吉林吉林132002

中國是世界上食管癌發(fā)病率和死亡率最高國家之一，食管癌患者數(shù)量約占全球的50%，發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。臨床就診的食管癌患者多數(shù)中晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)，單純放療效果不理想，放療同期化療已成為不能手術(shù)的食管癌治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。為探討放療同期多西紫杉醇聯(lián)合洛鉑化療食管癌的療效，該研究于2007年1月—2011年1月期間對(duì)該院收治31例食管癌患進(jìn)行放療同期聯(lián)合多西紫杉醇和洛鉑化療的研究，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

年齡18～70歲，KPS≥70，采用放療食管癌CT分期的TNM分期，T1-4N0-1M0期，無食管瘺，無穿孔，出血征象。肝腎功能，血常規(guī)及心電圖正常，既往未接受過胸部放療和化療，治療前有食管鋇餐X線片和螺旋CT掃描；有可評(píng)價(jià)病灶，患者及家屬知情同意。

1.2 治療方法

1.2.1 放療 熱塑體膜固定體位，CT掃描模擬定位后應(yīng)用三維治療計(jì)劃系統(tǒng)設(shè)計(jì)放療計(jì)劃，根據(jù)ICRU62號(hào)文件定義勾畫靶體積，GTV邊界由食管X線片，CT,食管鏡來確定，包括食管腫瘤及陽性淋巴結(jié)，（CT掃描氣管分叉以下縱隔淋巴結(jié)，頸部淋巴結(jié)短徑）5 mm，氣管分叉以上總各級(jí)鎖骨上去淋巴結(jié)短徑≥5 mm）.CTV上下界為GTV上下界外延3 cm，側(cè)界為腫瘤側(cè)界外延1 cm，PTV為CTV外延1 cm，全程常規(guī)分割照射，1次/d，2.0 Gy/次，5次/周，腫瘤總劑量50 Gy，分25次5周完成。采用6MVX線實(shí)施治療。正常組織受量：脊髓≤40 Gy，全肺V20≤30%，V 30≤20%。

1.2.2 化療 同期多西紫杉醇75 mg/m2，和洛鉑35 mg/m2化療，放療第1、22天執(zhí)行，化療前預(yù)防性5羥色胺類藥物止吐，地塞米松預(yù)防過敏反應(yīng)及水鈉濋留，出現(xiàn)骨髓抑制時(shí)使用集落刺激因子治療。放化療期間詳細(xì)記錄患者癥狀，體征，KPS及體重，出現(xiàn)并發(fā)癥積極對(duì)癥和支持治療，補(bǔ)充營養(yǎng)及適當(dāng)?shù)木S生素、微量元素。每周檢測(cè)血常規(guī)，每2周復(fù)查胸片及食管吞鋇X線檢查。每程化療前檢查肝腎功能。

1.2.3 毒性反應(yīng)與療效評(píng)價(jià) 急性和晚期放射毒性按照美國放射腫瘤協(xié)作組RTOG評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，化療毒性采用NCI-NCT2.0標(biāo)準(zhǔn)。近期療效評(píng)價(jià)采用萬鈞[1]教授1989年提出的食管癌放療后近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，放療結(jié)束后6個(gè)月內(nèi)原病變部位出現(xiàn)病灶者為局部未控，超過6個(gè)月后出現(xiàn)病灶者為腫瘤復(fù)發(fā)。完全緩解CR，部分緩解PR，無緩解NR，其中CR+PR為有效。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPPS11.5軟件行Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，局部控治率和Logrank法檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 治療完成及隨訪情況

31例患者均按計(jì)劃完成放化療，全部病例隨訪至2012年12月，隨訪時(shí)間為20～48個(gè)月，中位時(shí)間為36個(gè)月，失訪1例，隨訪率96.8%。

2.2 療效評(píng)價(jià)

放化療結(jié)束后1個(gè)月評(píng)價(jià)近期療效，復(fù)查胸部CT及食管內(nèi)鏡。CR19例，PR11例，SD1例，總有效率CR+PR為96.7%。治療后1年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次，1年后至3年內(nèi)每半年隨訪1次，3年后隨訪1次/年。

2.3 局部控制率生存率分析

局部控制率根據(jù)治療前后及復(fù)診時(shí)食管X線檢查及胸部CT，食管鏡，病理檢查及患者的癥狀、主訴等做綜合判斷。同期放化療的1、2、3年局部控制率分別為71%、39%、33%,生存率分別為79%、44%、38%。中位生存時(shí)間21個(gè)月。

2.4 毒性反應(yīng)

骨髓抑制特別是白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少。出現(xiàn)后與重組人粒細(xì)胞集落刺激因子積極治療，均能耐受并完成治療。胃腸道不良反應(yīng)輕度，主要為惡心、嘔吐、食欲下降，用藥結(jié)束或?qū)ΠY治療后癥狀消失。放射性食管炎，經(jīng)抗炎激素等對(duì)癥處理后完成治療。未出現(xiàn)2級(jí)以上放射性肺炎。

3 討論

在臨床上食管癌治療首選手術(shù)，對(duì)中晚期不能手術(shù)的患者首選放射治療，但單純放療的中位生存時(shí)間僅6～12個(gè)月，效果差。化放療聯(lián)合治療目前已成為不能手術(shù)食管癌的主要綜合模式。放化療聯(lián)合治療食管癌療提高療效的作用機(jī)制可能有3種：①化療藥物可殺死放射野外的微小轉(zhuǎn)移灶，減少轉(zhuǎn)移；②化療抑制放療后腫瘤細(xì)胞亞致死性和潛在致死性損傷的修復(fù)；③化療使腫瘤退縮，體積減小，改善腫瘤氧合，增加放療敏感性。

順鉑與氟尿嘧啶聯(lián)合化療是治療食管癌的首選方案，有效率僅30%～50%。1990年以來食管癌聯(lián)合化療在經(jīng)典的PF方案的基礎(chǔ)上開始加用新藥，如紫杉醇，多西紫杉醇，吉西他濱等，或用新藥取代PF方案中的任意一種藥物，如以奧沙利鉑，奈達(dá)鉑 ,洛鉑取代順鉑 。卡培他濱，替吉奧膠囊取代5-FU，旨在降低不良反應(yīng)，提高有效率。多西紫杉醇主要作用于細(xì)胞微管系統(tǒng)，促進(jìn)微管聚合并穩(wěn)定微管結(jié)構(gòu)，影響腫瘤細(xì)胞有絲分裂過程，聯(lián)合放療能明顯提高放療敏感性[2]，但療效與腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性、用藥時(shí)間和放療分割方式有關(guān)。多西紫杉醇能使癌細(xì)胞生長受阻于G2+M期，有些細(xì)胞通過凋亡或壞死死亡，有些細(xì)胞會(huì)再激活使腫瘤復(fù)發(fā)，而聯(lián)合放療則增加了細(xì)胞死亡的數(shù)量。同時(shí)多西紫杉醇治療后能增加腫瘤細(xì)胞的再氧和，進(jìn)而增加放射敏感細(xì)胞數(shù)量。另外多西紫杉醇對(duì)放射抵抗的S期細(xì)胞幾乎完全致死從而增加放療療效。洛鉑作為第3代鉑類抗癌藥物，對(duì)多種腫瘤具有強(qiáng)于順鉑的抗癌活性，對(duì)耐順鉑細(xì)胞系仍有一定的細(xì)胞毒作用[3]，腎毒性較低。其毒性與卡鉑相似，主要毒性為骨髓造血抑制。不良反應(yīng)較順鉑明顯減輕。該研究表明洛鉑與多西紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用作用更強(qiáng)，患者耐受性好，近期有效率較高，局部未控和復(fù)發(fā)發(fā)生率較低。鑒于楊宗貽等[4]報(bào)道食管癌放療50、60、70 Gy的無癌率（40%、21%、36%）無明顯差異和RTOG85-01號(hào)隨機(jī)3期研究中食管癌同期放化療的劑量為50 Gy及RTOG94-05號(hào)研究表明同期放化療中高劑量的放療不提高生存率和局部控制率，筆者選擇50Gy以減輕不良反應(yīng)。

該研究31例患者均按計(jì)劃完成放化療，結(jié)果提示，采用多西紫杉醇聯(lián)合洛玻化療同期放療治療局部晚期食管癌有更好的有效率和長期生存率，且毒性反應(yīng)未見明顯增加，急性和晚期反應(yīng)患者可耐受，值得進(jìn)一步研究。

[1] 萬鈞，肖愛幼，高淑珍，等.食管癌放療后近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)——附1000 例分析[J].中國放療腫瘤學(xué)，1989,3（4）：205-207.

[2] Meijer C,Mulder NH,Timmer-Bosscha H,et al.Relationship of cellular glutathione to the cytotoxicity and resistance of seven platinum compounds[J].Cancer Res,1992,52（24）:6885-6889.

[3] Voegeli R,Schumacher W,Engel J,et al.D-19466,a new cyclobutaneplatinum complex with antitumor activity[J].J Cancer Res Clin Oncol,1990,116(5):439-442.

[4] 程惠華，林貴山，傅志超，等.紫杉醇加順鉑同步放化療治療局部晚期食管癌的臨床研究[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2007,12(4):288-290,294.