血管性癡呆的診斷及治療進展

孫賢楨 郭志男

山東省青島市平度市人民醫院神經內科，山東平度 266700

血管性癡呆的診斷及治療進展

孫賢楨 郭志男

山東省青島市平度市人民醫院神經內科，山東平度 266700

血管性癡呆（vascular dementia，VaD）是神經科學領域的一個熱點問題。血管性癡呆的本質是因腦血管性疾病引起的認知功能喪失。65歲以上人群癡呆患病率約為5%，其中Alzheimer病約占50%，VaD約占20%，Alzheimer病合并VaD占10%～20%。我國VaD的患病率為1.1%～3.0%，年發病率為5‰～9‰。本文主要介紹目前常用的幾種診斷標準及治療藥物。

血管性癡呆；診斷標準；治療；研究進展

血管性癡呆是指由缺血性卒中、出血性卒中和造成記憶、認知和行為等腦區低灌注的腦血管疾病所致的嚴重認知功能障礙綜合征[1]。關于血管性癡呆的診斷，應用比較廣泛的是美國國立神經疾病與卒中研究所和瑞士神經科學研究國際協會（NINDS-AIREN）的診斷標準。血管性癡呆病因較明確，若能早期診斷，預后相對較好。治療主要包括針對原發性的腦血管疾病和促進腦功能恢復兩方面[2]。

1 血管性癡呆的診斷

目前VaD的診斷標準很多，以下是使用較廣的4種診斷標準。美國精神疾病統計和診斷手冊第4版 （DSM-IV）、WHO疾病分類第10修訂版（ICE-10）、美國加州AD診斷和治療中心（ADDTC）標準及美國國立神經疾病與卒中研究所和瑞士神經科學研究國際協會（NINDS-AIREN）。這些診斷標準的共同特點都包括3個步驟：（1）先確定有無癡呆；（2）再確定腦血管病尤其是卒中是否存在；（3）最后確定癡呆是否與腦血管病相關。

1.1 2002年中華醫學會神經病學分會血管性癡呆診斷標準

1.1.1 臨床很可能血管性癡呆 （1）癡呆符合DSM-IV-R的診斷標準；（2）腦血管疾病的診斷：臨床和影像學表現支持；（3）癡呆與腦血管病密切相關，癡呆發生于卒中后3個月內，并持續6個月以上，或認知功能障礙突然加重，或波動、或呈階梯樣逐漸進展；（4）支持血管性癡呆診斷：①認識功能損害的不均勻性（斑塊狀損害）；②人格相對完整；③病程波動，有多次腦卒中史；④可呈現步態障礙、假性球麻痹等體征；⑤存在腦血管病的危險因素。

1.1.2 可能為血管性癡呆 （1）符合上述癡呆的診斷；（2）有腦血管病和局灶性神經系統體征；（3）癡呆和腦血管病可能有關，但在時間或影像學方面證據不足。

1.1.3 確診血管性癡呆 臨床診斷為很可能或可能的血管性癡呆，并由尸檢或活檢證實不含超過年齡相關的神經元纖維纏結和老年斑數以及其他變性疾病組織學特征。

1.1.4 排除性診斷（排除其他原因所致的癡呆） （1）意識障礙；（2）其他神經系統疾病所致的癡呆；（3）全身性疾病引起的癡呆；（4）精神疾病（抑郁癥等）[3]。

1.2 ICD-10 1992的VaD診斷標準

（1）存在多個認加功能障礙，表現為記憶障礙和一個或多個其他認知障礙（包括語言、應用、感知、視空間功能或執行功能異常）；（2）以上損害明顯影響社會和職業功能，并與以往水平相比有顯著減退；（3）有與癡呆發生相關的卒中癥狀、體征和影像學證據。

1.3 VaD的NINDS-AIREN診斷標準

1.3.1 可能的VaD的診斷標準 （1）癡呆。（2）腦血管病。（3）上述兩者之間有相關性。①癡呆在卒中后3個月內發病；②認知功能突然惡化或認知障礙呈波動式階梯樣進展。

1.3.2 支持可能的VaD診斷的臨床特征 （1）早期出現步態異常；（2）沒有誘因的搖晃和跌倒史；（3）不能用泌尿系統疾病解釋的早期尿頻、尿急和其他泌尿系統癥狀；（4）假性球麻痹；（5）人格和情感改變。

1.3.3 不確定或不可能的VaD的診斷特征 （1）早期出現記憶損害和記憶力進展性下降，但沒有相應的腦影像學局灶性病灶；（2）除認知障礙外缺乏其他局灶性神經體質；（3）腦影像學上缺乏腦血管病的表現。

1.4 AD-DTC診斷標準

（1）已稱為癡呆的癡呆程度仍然需要臨床判斷，但不應限于單一狹隘的智能范疇內。（2）排除由意識障礙引起的智力衰退。（3）2次或2次以上缺血性卒中的證據，或發生單次卒中。（4）小腦以外的至少1個梗死的證據，癡呆與CVD必須有合理的關聯。（5）明確證實的時間聯系[4-5]。

2 治療

血管性癡呆的治療原則包括防治卒中、改善認知功能及控制行為和精神癥狀[3]，治療藥物包括腦循環改善劑、腦代謝復活劑（腦功能代謝藥）、腦保護劑、膽堿酯酶抑制劑、雌激素、非甾體消炎藥、伴隨癥狀的治療和康復治療（如咨詢指導、記憶訓練、認知訓練和社會生活功能訓練）。

2.1 AchE抑制劑

有很多強有力的證據支持VaD患者膽堿能功能降低的假說。基于這種觀點，通過增強膽堿能功能來改善AD患者癥狀的方法，應該同樣適用于VaD患者。目前循證治療指南推薦，在明確診斷的基礎上，應考慮給予所有輕、中度AD患者AchE抑制劑治療。AchE抑制劑能夠限制患者的認知功能下降速度、推遲精神行為癥狀的出現時間、延緩功能衰退的發展。臨床常用的AchE抑制劑有以下幾種：

2.1.1 多奈哌齊（安理申）多奈哌齊于1996年11月經FDA批準上市，1996年Feighner教授在第20屆國際神經精神病藥理學大會上報告了多奈哌齊的臨床雙盲安慰劑對照試驗結果。450例輕中度AD患者接受5 mg/d、10 mg/d或安慰劑治療共24周。用ADAS、CIBIC以及基于采訪臨床醫生印象的病情變化等檢測標準進行療效判斷。與安慰劑組相比，5 mg/d組和10 mg/d組的認識功能顯著改善。另外，在VaD患者中進行的一項大樣本研究表明，多奈哌齊（5 mg/d或10 mg/d）治療組能顯著地改善VaD患者的認知功能，以10 mg/d療效較好。提示多奈哌齊對于治療VaD和AD同樣有重要作用。

2.1.2 加蘭他敏 一項為期24周的多中心多國研究，將VaD患者隨機接受治療，加蘭他敏組共294例，安慰劑組共163例完成了研究。治療組接受加蘭他敏4 mg/d，然后逐漸增量，至6周時達24 mg/d。研究結束時，與安慰劑組相比，藥物治療組 ADASCOG（治療差異=2.7，P=0.000 6）總體認知明顯改善，而安慰組加重。

2.1.3 卡巴拉汀（艾斯能、利斯的明）最近的一項卡巴拉汀開放性研究[6-7]共包括16例皮質下VaD患者，結果顯示療效長達22個月，患者隨機分為卡巴拉汀3 mg/d組、6 mg/d組和阿司匹林100 mg/d組。22個月時卡巴拉汀組神經精神病學調查評分與基線時比較明顯改善，而阿司匹林組惡化 （P<0.001）。卡巴拉汀組執行功能、行為癥狀和護理人員相對壓力評分均較阿司匹林組明顯改善。

2.1.4 他克林 （派可致）他克林為一新型可逆性中樞膽堿酯酶抑制劑，用于VaD及輕、中度AD患者，對其認知、記憶功能有改善作用。

2.1.5 石杉堿甲 石杉堿甲具有促進記憶再現和增強記憶保持的作用，對癡呆患者記憶障礙有改善作用，適用于各種類型的癡呆。

2.2 興奮性氨基酸受體拮抗劑

美金剛可保護神經元免遭腦缺血引起的興奮毒性損害。法國一項為期28周的多中心隨機對照試驗將321例VaD患者隨機分為兩組，分別接受美金剛10 mg/d或安慰劑治療。結果提示美金剛能改善輕度至中度VaD患者的認知障礙。288例適合進行意向處理分析，美金剛組平均ADASCOG評分和MMSE顯著改善，而安慰組惡化（P=0.003）。

2.3 腦血循環促進劑

2.3.1 海得琴 （二氫麥角堿，喜德鎮）海得琴可直接作用于DA和5-HT受體，并能阻斷α受體，降低腦血管阻力，增加腦血流量和腦對氧的利用率，1981年被美國食品和藥品管理局正式評為腦細胞代謝改善藥。

2.3.2 尼麥角林 通過增強腦細胞能量的新陳代謝，增加氧和葡萄糖的利用，改善智能障礙；增加蛋白質合成，改善學習和記憶能力。

2.3.3 都可喜（Duxil) 都可喜能有效提高腦動脈血氧含量，改善腦組織對葡萄糖的攝取和利用，恢復有氧代謝，從而使腦功能得到改善和加強。國外報道治療228例VaD患者2個月后自覺癥狀消失，智能和社會能力明顯改善。

2.4 鈣通道拮抗劑

2.4.1 尼莫地平 尼莫地平治療癡呆的系統評價結果顯示，在治療AD、VaD和混合性癡呆時，尼莫地平對于改善患者的認知功能障礙癥狀和日常活動能力有明顯益處。

2.4.2 尼卡地平 （硝苯芐胺啶）尼卡地平可有效地擴張腦血管，增加腦血流量，本品還能增強紅細胞的變形能力，對VaD中度有效。

2.5 腦細胞代謝激活劑

包括吡拉西坦、奧拉西坦、茴拉西坦和萘非西坦等。吡拉西坦（腦復康）能改善腦內代謝能量供應狀況，促進乙酰膽堿合成，可改善學習、記憶和回憶能力，改善由缺氧所造成的逆行性遺忘，對VaD中度有效。茴拉西坦（阿尼西坦，三樂喜）對腦細胞代謝具有激活、保護神經細胞作用，能刺激中樞神經系統中一些谷氨酸受體而產生促智作用。用于治療血管性癡呆、中老年記憶減退（健忘癥）。

2.6 血管擴張藥

2.6.1 煙酸 煙酸在體內變為煙酰胺，具有降低腦和外周血管阻力、改善血液循環、促進代謝、改善腦功能的作用，對VaD有效。

2.6.2 己酮可可堿 己酮可可堿為黃嘌呤類衍生物，其代謝產物具有改善微循環、降低血黏度、增加周圍血管微循環和組織帶氧能力、改善紅細胞變形能力，從而改善腦血液循環，可改善VaD的認知功能。

2.7 其他藥物

（1）抗血小板藥物如阿司匹林、氯吡格雷對MMSE量表評估有輕度陽性結果[8]。（2）丙戊茶堿對VaD認知和總體功能有益。（3）銀杏制劑有效成分為黃酮和萜類，可提高腦缺氧的耐受性，清除自由基。用于治療VaD能明顯改善癥狀。（4）泊替瑞林是一種合成的促甲狀腺素釋放激素類似物和中樞單胺能和膽堿能系統的調節劑，能夠改善VaD患者的記憶、定向和運動機能障礙[9]。（5）胞二磷膽堿是一種潛在的乙酰膽堿前體，可改善可能的VaD患者的記憶、行為和總體臨床印象。（6）多巴胺能激動劑：任何缺血缺氧發作都可使多巴胺儲備耗竭，多巴胺能系統刺激可改善認知功能。吡貝地爾改善認知功能的作用已得到證實。（7）神經營養因子（神經生長因子）能促進神經元增殖和分化，調節中樞和外周神經元存活和軸突生長，并對效應神經元的化學和機械損傷的修復起重要作用。腦源性神經營養因子（BDNE）mRNA表達的增加與空間記憶增強有關。BDNF可用于治療AD，有一定的改善作用。（8）雌激素：女性的AD患病率是男性的1.5～3.0倍。雌激素水平下降與AD相關。雌激素對絕經后或卵巢切除術后婦女的智能有保護和改善作用。雌激素抗AD的作用機制可能與膽堿能系統有關。一項為期30周的多中心隨機雙盲安慰劑對照試驗對年齡＞50歲的輕中度女性AD患者在采用他克林治療前先進行雌激素替代治療（ERT），結果加用ERT組療效更好。但是ERT也有一定的風險，如會導致腫瘤患病率增高。（9）抗氧化劑：維生素E能適度減緩VaD的發展進程，VaD患者服用極高劑量（1 000 mg/d）的維生素E，病情惡化的速度比通常延緩7個月。（10）司立吉林：是選擇性MAO-B抑制劑，具有神經保護作用。長期服用可降低自由基和其他神經毒素的濃度。長期服用該藥有可能防止或延遲神經細胞變性。目前正在大規模臨床試驗中。（11）腦蛋白水解物：為動物蛋白經酶降解而產生的特異性氨基酸和多肽的復合物，可透過血腦屏障，進入神經細胞，促進蛋白質合成，增加腦組織的抗缺氧能力，改善腦能量代謝，改善記憶。（12）中醫藥治療：對VaD有效的方劑包括當歸芍藥散、黃連解毒湯、鉤藤散、歸脾湯、加味歸脾湯、開心散、調心方和補腎方等。單味藥及有效成分包括石杉堿甲、銀杏葉、兒茶酸、芹菜甲素、人參皂式、絞股藍皂甙、鹿茸和天麻等。

3 小結

VaD與AD有許多共同的危險因素，預防VaD的主要策略是干預腦血管病的危險因素，包括高血壓、糖尿病、高脂血癥和心房顫動，治療原發病，預防腦血管病的復發[10-11]。目前的治療措施主要以AchE抑制劑作為一線藥物，AChE抑制劑在緩解癡呆進展和行為障礙方面安全有效[12]。Ca+拮抗劑：尼莫地平和尼卡地平，中度有效。興奮性氨基酸拮抗劑：美金剛在VaD治療中安全有效。益智藥：吡拉西坦和奈非西坦在VaD中安全有效，尼麥角林、己酮可可堿和銀杏葉制劑對VaD中度有效。血管擴張劑：除煙酸外無效。抗血小板制劑：阿司匹林和氯吡格雷為輕度陽性。

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Progress on diagnosis and treatment of vascular dementia

SUN Xianzhen GUO Zhinan
Department of Neurology,Pingdu People's Hospital in Qingdao City in Shandong Province,Pingdu 266700,China

Vascular dementia is a hot issue in the field of neuroscience.The essence of vascular dementia is the loss of cognitive function caused by cerebrovascular disease.About 5%people over the age of 65 have dementia,in which Alzheimer's disease accounts for about 50%,vascular dementia accounts for about 20%,Alzheimer's disease combined with VaD accounts for 10%-20%.The prevalence of VaD in China is 1.1%-3.0%,the annual incidence is 5‰-9‰.This paper describes several commonly used diagnostic criteria and therapy.

Vascular dementia;Diagnostic criteria;Therapy;Research progress

R743

A

1674-4721（2012）11（a）-0018-03

2012-07-16 本文編輯：陳 俊）