痤瘡的藥物治療進展

安 琪 王秋楓 李 雪 王 穎

1.總參通信訓練基地門診部，河北宣化 075100；2.第二炮兵總醫院皮膚科，北京 100088

痤瘡是一種累及毛囊皮脂腺的慢性炎癥性皮膚疾病，特別是痤瘡臨床好發病于青春期，它將影響到個人外貌及其自尊，甚至引發心理疾病，導致生活亞健康狀態。痤瘡發病率很高，研究發現其普遍發生在16～19歲的男孩和14～17歲的女孩中。雖然痤瘡影響的大多數是青少年，但它在成人中仍然普遍存在，比如在20～30歲范圍內占40%～50%，甚至報道稱10%～20%的40歲以上人亦患有痤瘡[1]。

1 病因

痤瘡的發病主要與雄激素、皮脂分泌增加、痤瘡丙酸桿菌感染和毛囊皮脂腺開口處過度角化等四大原因相關，部分病例的發生還與免疫、遺傳和內分泌障礙，甚至心理因素等有關。

2 發病機制

目前對于痤瘡發病機制的了解還在不斷深入，除了因皮脂腺分泌過多而堵塞毛囊，從而導致由游離脂肪酸引發的炎癥反應外，近來生物分子和臨床的研究還發現痤瘡治療的潛在新目標，如Toll樣受體、痤瘡相關的細胞因子和飲食因素等[2]。

2.1 皮脂腺在痤瘡形成中的作用

痤瘡的發生與皮脂腺功能旺盛有關，特別是青春期的男孩，而雄激素則可以刺激皮脂腺更多分泌[3]。分泌的皮脂通常是一種混合的脂類，包含蠟、膽固醇、角鯊烯以及游離和酯形式的三酰甘油，通過它們皮膚可以發揮天然屏障的作用。然而異常水平的激素對皮脂腺分泌產生的影響是值得注意的，它將導致皮脂成分改變比如亞油酸含量減少[4]。由于平衡被打破，皮膚受損的天然免疫屏障需要通過增加表皮正常寄生的菌群數量來維持穩定。

2.2 痤瘡丙酸桿菌在痤瘡形成中的作用

痤瘡丙酸桿菌引發面部皮脂腺功能異常，特別是水溶性的脂類三酰甘油分泌增加是造成炎癥反應增強的因素之一。痤瘡丙酸桿菌還可通過T細胞促進具有合成Toll樣受體（TLRs）作用的熱休克蛋白，并激活角質細胞和皮脂腺細胞中的CD4+中性粒細胞表達。由于痤瘡丙酸桿菌的定植，其可持續產生大量細胞因子和其他炎性化合物，如干擾素（IFN）γ、腫瘤壞死因子（TNF）、白細胞介素（IL）、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）等[5]。皮脂腺細胞中的白細胞介素可導致形成微型粉刺，并激活TLRs誘導的淋巴細胞、中性粒細胞和巨噬細胞。而異常角化或毛囊中缺乏亞油酸也可促進痤瘡丙酸桿菌的生長，痤瘡丙酸桿菌反過來又可刺激炎性細胞因子/趨化因子在皮脂腺細胞中產生并引發慢性炎癥性病變[6]。

2.3 活性氧自由基在痤瘡形成中的作用

除了因生物體新陳代謝和受紫外線照射外，活性氧自由基（ROS）也可由過度增殖的痤瘡丙酸桿菌產生[7]。雖然活ROS在皮膚中執行屏障痤瘡丙酸桿菌的作用，但生成過多就會激活中性粒細胞浸潤并影響到皮膚狀況[8]。ROS包括單態氧、羥自由基、過氧化氫、超氧陰離子自由基、過氧化脂質和一氧化氮（NO）等，在炎癥性痤瘡以及組織損傷中發揮了重要作用。ROS激發了細胞核因子κB（NF-κB）的形成，同時促進了TNF的形成且進而激活了T淋巴細胞和角質細胞。隨后，細胞因子如 IL、TNF、IFN-γ、脂多糖（LPS）、轉化生長因子（TGF）和前列腺素（PG）等合成并被釋放[9]。

總之，皮膚炎癥是由CD4+T淋巴細胞介導，經由TLRs調節中性粒細胞浸潤產生的ROS引起的，而蛋白酶則導致分泌皮脂的腺體細胞壁破裂。結果導致了皮脂成分的改變，尤其是亞油酸的含量，引起皮膚過度角化和正常脫屑的減少。隨后， 被釋放的炎性細胞因子， 如 IL、TNF、LPS、TGF、PG、IFN-γ、NF-κB和GM-CSF等共同相互作用，而進一步發展成為痤瘡和炎性病變。

3 外用藥物

3.1 維A酸類及其衍生物

順式維A酸、維生素A醋酸酯等可影響皮脂腺細胞的分化和增殖，抑制皮脂腺分泌并維持上皮細胞正常角化。這些維生素A類衍生物能夠抑制TLR的表達，并阻止白細胞介素和干擾素的生成，同時有抑制CD4+和CD8+T淋巴細胞以及巨噬細胞浸潤的作用[10]。因此，維A酸類藥物也可用來治療痤瘡，尤其可消除皮脂腺堵塞，同時減少痤瘡丙酸桿菌的菌群數量。但是局部應用常規劑量的維A酸抗炎便可引起不良反應，最常見的副作用是對皮膚的刺激，包括干燥、紅斑、刺痛、瘙癢等。目前，合成的第三代維A酸類藥物是阿達帕林，同樣具有消除皮脂腺堵塞和抗炎作用。它以霜、凝膠和軟膏的形式廣泛應用，同時較第一代維A酸類安全有效且副作用小。而另一種維A酸類藥物他扎羅汀也已面世，藥物在與皮膚接觸后可迅速轉化為其活性形式他扎羅汀酸而發揮作用。但與其他維生素A類衍生物相比，他扎羅汀對非炎性皮損效果更好[11]。事實上對于大多數輕度至中度痤瘡治療以及維持鞏固，維A酸類藥物應作為一線治療藥物。

3.2 過氧化苯甲酰

過氧化苯甲酰是一種特異性的微生物抑制劑，尤其對于痤瘡丙酸桿菌和金黃色葡萄球菌具有高度選擇性，且被廣泛應用于以凝膠形式為代表的各類藥物中。由于此藥為過氧化物，外用后可通過產生ROS緩慢釋放出新生態氧和苯甲酸，來抑制毛囊皮脂腺內的微生物并殺滅痤瘡丙酸桿菌，從而改善炎性和非炎性皮損的狀況。但由于此藥刺激性大，使用受到了限制。最近研究表明，當過氧化苯甲酰和阿達帕林一同使用時，可產生協同效應而不增加它們的副作用[12]。

3.3 水楊酸

水楊酸是一種溫和的角質剝脫劑和抗炎劑，它不但能夠抑制PG的合成，并且可以消除各種原因造成的皮脂腺堵塞，特別是乙醇制劑造成的堵塞。最新臨床試驗表明，水楊酸制劑的療效較過氧化苯甲酰為佳，同時與維A酸相比作用溫和刺激性小[13]。當過氧化苯甲酰結合水楊酸使用時，二者作用機制雖不同但可增強療效，因此水楊酸除了作為一種潔面產品外，還發現使用水楊酸進行表皮化學剝脫時能顯著減少粉刺的發生。

3.4 壬二酸

壬二酸不但能減少皮膚表面、毛囊及皮脂腺內的菌群數量，尤其是對痤瘡丙酸桿菌有抑制作用，它還可以促進表皮正常角化和抗炎。此外，壬二酸還具有溶解粉刺和美白皮膚的功效。除了單一應用壬二酸治療外，尚可與其他治療痤瘡的藥物一起使用，尤其是與過氧化苯甲酰一起使用時可增強療效[14]。此外，壬二酸較其他治療痤瘡的藥物安全性高，刺激性小且幾乎無光敏性反應，而目前尚無痤瘡丙酸桿菌對壬二酸耐藥的報道。

3.5 抗生素

紅霉素、氯霉素或克林霉素，可用酒精或丙二醇配制成適宜濃度的外用藥，但應注意抗生素耐藥性的問題，即應慎重使用抗生素[15]。過氧化苯甲酰與克林霉素或紅霉素的二聯療法比單一用藥更有效，不但能有效抑制痤瘡丙酸桿菌生長，還可有效降低抗生素耐藥的風險[16]。外用抗生素與外用維A酸類藥物一樣，可引起皮膚局部紅腫、干燥脫皮和瘙癢等癥狀。

4 內用藥物

4.1 維生素

4.1.1 維生素B 維生素B3或煙酸胺，被廣泛地應用于痤瘡的治療，其作用機制與維生素A類相似，即在炎癥的早期階段就可抑制痤瘡丙酸桿菌誘導角質細胞中的NF-κB產生IL-8。此外，煙酰胺還被認為可以抑制白細胞中的過氧化物酶，恢復受損皮膚的屏障功能，同時加強皮脂地合成而減少經皮膚丟失水分[17]。因此，煙酰胺被視為治療炎性痤瘡的最新維生素。

4.1.2 維生素C 抗壞血酸或維生素C，在痤瘡治療過程中被人們發現具清除自由基并終止炎癥反應的特性，但因其結構不穩定從而影響了治療效果。目前，經過分子結構修改的抗壞血酸磷酸酯鈉，實現了化學結構和功能上的穩定，并在與維A酸類聯合治療時可顯著緩解痤瘡的炎癥情況。

4.1.3 異維A酸 異維A酸一般用于治療嚴重的結節性、囊腫性、聚合性痤瘡。因此，除了抑制痤瘡丙酸桿菌的生長外，它還可顯著減少皮脂分泌，控制異常角化和形成黑頭粉刺。異維A酸雖然能有效地治療嚴重的痤瘡，但其顯著的副作用包括唇炎、脫屑、鼻衄，皮膚感染金黃色葡萄球菌、肌痛、高脂血癥以及假性腦瘤等的風險增加，限制了它的應用范圍。另外，異維A酸具有致畸作用，育齡期男女服藥期間應避孕，停藥1年后方可懷孕。目前，對其是否導致炎癥性腸病[18]還存在著爭議。

4.2 抗生素

與外用抗生素相比，口服抗生素具有起效快和有效性高的特點，但問題是抗生素耐藥性的風險也隨之顯著提高。此外，許多患者在治療痤瘡前就已經產生了耐藥，這說明菌株耐藥是通過人與人的接觸而傳播地。為了減少全身用藥或聯合用藥導致抗生素耐藥性的產生，患者應在醫生指導下服藥并盡量減少同抗生素的接觸，從而減少抗生素的耐藥。

4.2.1 大環內酯類抗生素 大環內酯類抗生素既可局部給藥，又可口服用于嚴重的粉刺和痤瘡。大環內酯類抗生素，如紅霉素、克林霉素等，具有抗氧化和抗炎的活性。然而，痤瘡丙酸桿菌耐藥以及造成胃腸道刺激和陰道念珠菌感染的問題十分突出，尤其是發現大環內酯類抗生素可相互作用造成光敏性反應[19]。阿奇霉素雖然經過了化學結構上修改，減輕了胃腸道反應，但它被發現可在母乳中積累。

4.2.2 四環素類抗生素 另一種被廣泛用于治療痤瘡的抗生素是四環素。四環素類藥物具有抗炎活性，并抑制PG的合成和NO合成酶的表達。而四環素類藥物的副作用與大環內酯類相似，最常見的副作用包括頭暈、眩暈、耳鳴、牙齒染色（四環素牙）等癥狀。雖然這些副作用在強力霉素和米諾環素中很少見，但仍需加強對這類抗生素的監督使用[20]。

4.3 其他

除了上述治療措施外，如diane35（達英-35）、西咪替丁和螺內酯等，具有輕度雄激素拮抗作用的荷爾蒙療法雖可造成不良反應，但也已在臨床上使用于難治性痤瘡并取得良好的效果[21]。此外，有學者發現痤瘡患者的血清鋅水平普遍降低，可通過補充適量鋅元素來治療和改善痤瘡的炎癥[22]。

痤瘡的治療是當今皮膚科醫生所面臨的難題之一，而現有的治療方法體現出痤瘡發病機制的復雜性和致病因素的多樣性。雖然維A酸結和抗微生物藥物治療痤瘡仍是當今的標準療法，但隨著新技術的發展，我們可以更好地認知痤瘡的致病因素和發病機制而采取適當的方法進行治療和預防。同時，來自于追求難治性痤瘡更好的療效、減少抗生素耐藥性的上升、降低藥物全身性副作用和患者個體化治療的呼聲越來愈高[23]。最近某些天然植物的提取物經研究發現成為治療痤瘡的藥物以及相關護理產品的前景廣闊，但其相關作用機制還有待于進一步研究和探索。因此，我們應建立一個標準化的檢測程序來評估這些藥物的安全性、有效性以及其最佳適用劑量，這樣可避免各種不良反應的出現。

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