中藥雙黃補對牙周病防治機制研究進展

于金兵

甘肅省武威市第二人民醫院口腔科，甘肅武威 730009

牙周病是發生在牙周支持組織的疾病，菌斑、牙石、咬合創傷等局部因素及糖尿病等全身系統性疾病因素均與牙周病的發生發展有關。其主要臨床表現有牙齦出血、牙周袋形成、牙槽骨吸收、牙齒松動移位，是造成牙齒缺失的主要疾病，對患者生活質量影響較大。祖國傳統醫學對牙周病及其治療早有記載。中藥雙黃補由黃連、黃芩、骨碎補等中藥配伍而成，可通過三種配伍中藥綜合作用防治牙周病。國內學者許彥枝等[1-4]通過大量研究發現雙黃補對人牙周膜細胞的總蛋白含量有提高作用，可促進人牙周膜細胞的蛋白質合成，使細胞代謝更旺盛，功能更活躍，并且可使成纖維細胞生長因子18水平升高，還有誘導人牙周膜細胞向成骨樣細胞轉化的作用，使細胞合成膠原的功能增強。在抑制牙周可疑致病菌方面，證明雙黃補煎液對牙齦卟啉單胞菌（Pg）、中間普氏菌（Pi）和具核梭桿菌（Fn）均有較明顯的抑菌作用。雙黃補防治牙周病的機制主要有促進牙周組織再生修復、抑制炎癥反應、抗菌及抗內毒素等。

1 促進牙周組織再生修復

牙周膜細胞具有趨化黏附、增殖、生物合成、分化為成骨細胞、成牙骨質細胞和形成礦化組織等多項生物學功能，通過增殖、分化可使病變牙周支持組織再生修復，對牙周病患者余留牙的保留與維持具有重要意義。雙黃補中黃芩的主要有效成分是黃芩苷，已有國內外學者研究證實，黃芩苷可明顯促進體外培養人牙周膜細胞增殖并增加細胞總蛋白[5-6]。李成章等[7]通過體外培養人牙周韌帶細胞與10 ng/mL的黃芩苷孵育5 d后通過透射電鏡觀察細胞超微結構的變化，發現用藥組細胞內質網、線粒體等較對照組明顯增多，說明黃芩苷能促進成牙周韌帶細胞的代謝和蛋白質的合成。同樣，雙黃補另一主要成分黃連也可明顯增強人牙周膜細胞活性。余占海等[8]采用噻唑藍（MTT）比色法、考馬斯亮藍法、酶動力學方法觀察不同濃度黃連有效成分鹽酸小檗堿對體外培養人牙周膜細胞活性的影響，結果發現，濃度范圍0.010～0.020 g/L內的鹽酸小檗堿作用于人牙周膜細胞，可促進其增殖及生物合成作用，并能增強牙周膜細胞堿性磷酸酶活性。骨碎補及其有效成分提取物柚皮苷，也可對牙周膜細胞的增殖及分化能力產生影響，Sun等[9]發現骨碎補可促進成骨細胞增殖，堿性磷酸酶表達活性增強，說明骨碎補可促進成骨。國內學者[10-11]研究發現，骨碎補可提高人牙周膜細胞增殖并增加堿性磷酸酶活性，有利于牙周膜細胞向成骨細胞分化，有利于牙周組織修復，這與Sun等[9]的研究結果一致。陳莉麗等[12]通過建立大鼠實驗性牙周炎研究骨碎補對牙槽骨吸收的影響，發現骨碎補提取液對大鼠實驗性牙槽骨吸收有明顯的療效，能抑制骨質吸收，促進骨質再生。牙周膜細胞總蛋白含量的高低，可反映其功能的活躍程度，而堿性磷酸酶是成骨細胞發揮功能的重要指標，以上研究均表明雙黃補有效成分在牙周組織的再生與修復中起到明顯作用。

2 抑制炎癥反應

牙周病發病過程中，細菌及其毒性產物可誘導宿主發生免疫反應，在淋巴細胞及多種基質金屬蛋白酶或膠原酶作用下造成牙周軟組織破壞，并激活破骨細胞造成牙槽骨吸收。各種炎癥細胞因子如白介素 1（IL-1）、白介素 6（IL-6）、腫瘤壞死因子 α （TNF-α）及前列腺素 E2（PGE2）等發揮了重要作用，在牙周病患者的齦溝液中IL-1、IL-6、TNF-α的表達水平明顯高于健康人。IL-1及TNF-α可直接或間接介導骨吸收[13]，所以與牙周病牙槽骨喪失密切相關。黃芩有清除氧自由基、調節免疫、促進細胞凋亡等作用，而黃連對炎癥細胞因子的影響也已被證實，可有效降低牙周病變組織中IL-1、IL-6、TNF-α的表達[14-15]，抗炎作用明顯。PGE2可由IL-1刺激牙周膜細胞產生，在牙周病患者的齦溝液及牙周組織中表達顯著，其與牙周炎牙槽骨吸收關系密切[16]。李敏等[17]研究證實，黃芩苷可明顯抑制IL-1β刺激體外培養人牙周膜細胞分泌PGE2的水平。也有研究證實，黃芩苷可抑制IL-1β刺激人牙周細胞分泌基質金屬蛋白酶1酶原（pro-MMP-1）和基質金屬蛋白酶 3 （MMP-3）表達[18]，而 M MP-1及 M MP-3在牙周細胞外基質降解的過程中起到了重要作用。故以黃連、黃芩、骨碎補配伍而成的雙黃補可通過抑制牙周病患者牙周組織炎癥，減少牙周組織破壞吸收，促進組織再生等達到治療效果。

3 抗菌及抗內毒素作用

牙周組織中的菌斑細菌及其毒性產物，是牙周病的始動因素，正是這些牙周可疑致病菌及其毒性產物激發了宿主免疫反應，造成牙周組織炎癥及破壞。雙黃補中的黃連、黃芩均有較強的抗菌作用。黃連抗菌譜廣，白喉桿菌、金球菌等G+菌，大腸桿菌及淋球菌等G－菌均對其敏感，同時還有抵抗細菌內毒素（LPS）毒性的作用[19]。黃吉燕等[20]研究證實，對于牙周可疑致病菌，如牙齦卟啉單胞菌（Pg）、具核梭桿菌（Fn）、伴放線放線菌（Aa）等，黃連及其提取物具有明顯的抑菌作用。張良等[21]在體外厭氧環境測定黃芩提取物對牙齦卟啉單胞菌、中間普氏菌、伴放線放線桿菌、具核梭桿菌、血鏈球菌五種常見牙周細菌的最小抑菌濃度 （MIC）和最小殺菌濃度（MBC），結果顯示黃芩對各實驗菌株均有明顯抑制作用。LPS是G－厭氧菌的胞壁外膜中的脂多糖，是牙周炎癥的主要啟動因子之一，可通過影響牙周膜細胞的生長和增殖，損傷細菌超微結構，抑制細胞DNA合成等途徑引起和加重牙周炎癥反應[22]。有研究表明，黃芩苷可抑制LPS毒性作用，保護人牙周細胞活性[23]。骨碎補除了促進牙周組織修復與再生外，也具有抑菌作用，已有研究證實其可抑制牙齦卟啉單胞菌胰酶樣蛋白酶和糖苷酶的活性，胰酶樣蛋白酶和糖苷酶是兩種蛋白水解酶，可降解宿主牙周組織中的蛋白及膠原等，故骨碎補可降低牙齦卟啉單胞菌的毒力，抑制菌斑形成，減輕牙周支持組織的破壞[24]。

4 討論

中醫認為，牙周病是肝腎虧虛、氣血不足所致，與五臟六腑、氣血風熱關系密切。利用天然藥物治療牙周疾病毒副作用小，且中醫重視辨證施治，將牙周炎分為胃火上蒸、腎陰虧虛、氣血不足三型，注重局部和全身的整體聯系，有其獨特優勢。目前以中醫藥為代表的天然藥物治療牙周病的研究越來越多，但是單獨應用一種藥物，不可避免地存在不足，雙黃補由三種中藥配伍制成，從促進牙周組織再生修復、抑制炎癥反應、抗菌及抗內毒素等多方面發揮治療效果，其中黃芩和黃連具有更明顯的抗炎、抗菌作用，而骨碎補具有更好地促進牙周組織修復與再生的作用。三種藥物相輔相成、聯合作用，促進牙周病患者的痊愈，且因其是天然藥物，無明顯毒副作用，更易被患者接受。故將雙黃補開發、研制成各種劑型，通過不同作用途徑用于防治牙周病或作為牙周基礎治療的輔助用藥，具有廣闊的應用前景。

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