阻斷乙肝妊娠患者母嬰垂直傳播的研究進展

何林詠 仲曉燕 肖琦

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染是一個世界性的公共衛生問題，全球有近3億HBV攜帶者，其中我國占45%。母嬰垂直傳播是HBV的重要傳播途徑，估計約有30%的HBV感染是通過母嬰傳播獲得[1]，故阻斷母嬰垂直傳播是降低乙肝發病率的關鍵。因此，研究母嬰垂直傳播的阻斷措施，是目前全社會關注的問題。

1 傳播途徑

HBV母嬰垂直傳播的方式有3種，即產前宮內感染、分娩時傳播和產后水平傳播。研究發現，宮內HBV感染是HBV母嬰傳播的重要途徑，多數報告發現已超過15%。

HBV通過胎盤屏障的機制尚不清楚，可能為胎盤屏障受損或通透性改變引起母血滲漏造成。近年來發現，HBV宮內傳播的發生率隨著檢測指標的不同而不同，以檢測引產胎兒肝組織HBV－DNA為標準的宮內傳播發生率較高，以臍血新生兒24 h內檢測其外周血的HBsAg陽性為指標的HBV宮內傳播率相對較低。現在認為，孕婦在早、中期妊娠時感染HBV常可以清除而很少發生宮內感染，晚期妊娠后急性HBV感染的孕婦有很高的病毒滴度，能傳染給胎兒。分娩過程中HBsAg陽性孕婦分娩時產道混合液中絕大部分可測到HB-sAg，嬰兒暴露于這一環境是HBV傳播的適宜條件。分娩過程中母嬰傳播的主要方式是胎盤剝離時微量血液漏至胎循環，分娩時HBV可通過輕微的皮膚黏膜破損處進入嬰兒體循環，在產道中吸入含有HBV的陰道分泌物、羊水及母體血液而感染，斷臍時通過臍血污染而感染，故可認為分娩是HBV母嬰傳播的重要途徑之一。產后新生兒HBV感染與母親的感染性密切相關。HBV標志物陽性的母親的血液、羊水、分泌物及初乳中均有較高的HBV－DNA檢出率，大多數嬰兒產后感染HBV是從含HBV的母乳或唾液等體液中獲得;分娩后如果母親不注意衛生，可經口感染嬰兒，形成哺乳期感染。鄭華榮等[2]用PCR和ELISA法檢測臍血和初乳中的HBV－DNA和HBV－IgM，發現臍血和初乳HBV感染與孕婦HBV感染程度有關。

2 母嬰垂直傳播的阻斷

2.1 主動免疫 目前認為，乙肝疫苗(hepatitis B vac－cine，HBVac)應用于孕期是較為安全的，可刺激機體產生主動免疫形成保護性抗體，其阻斷乙肝母嬰傳播的免疫效果已被肯定，且國產酵母乙肝疫苗的母嬰傳播阻斷保護率已達到國外同等疫苗水平。李艷萍等[3]對母親血清乙肝病毒表面抗原(HBsAg)和乙肝病毒膜抗原(HBeAg)同時陽性、新生兒期全程接種乙肝疫苗后HBsAg陰性的273名兒童進行了9年血清學追蹤觀察，認為重組(酵母)乙肝疫苗對阻斷HBV母嬰傳播具有良好的遠期免疫效果;母親HBsAg和HBeAg雙陽性的幼兒在3～4歲時需加強免疫，低或無應答新生兒有較高的HBsAg陽轉危險性。彭國文等[4]分析了廣東省1992～2003年乙型肝炎疫苗接種率、乙型肝炎發病率和人群中的HBsAg攜帶率等資料后認為，實施新生兒乙肝疫苗免疫能顯著的降低乙肝發病率和HBsAg攜帶率。陳惠峰等[5]對國產酵母重組乙型肝炎疫苗免疫效果及阻斷母嬰傳播進行了研究，全部觀察對象未發現嚴重不良反應;0、1、6和0、1、2程序兩組HBsAg陰性母親的新生兒全程免疫后6個月，抗－HBs陽轉率為92.79%和91.04%;HBsAg和HBeAg單、雙陽性母親的新生兒抗－HBs陽轉率為82.97%和81.94%;0、1、6和0、1、2程序兩組的阻斷保護率分別為81.08%和81.48%，表明國產酵母重組乙肝疫苗具有較好的免疫效果和阻斷乙肝母嬰傳播的保護作用，但乙肝母嬰傳播的阻斷率仍有待進一步提高。

2.2 被動免疫 乙肝免疫球蛋白(hepatitis B immunoglobulin，HBIg)系用乙型肝炎疫苗免疫健康人后采集的高效價血漿或血清分離提取制備的高效免疫球蛋白，屬被動免疫抗體。用乙肝免疫球蛋白防止乙肝感染已證實有效，并可減少慢性帶病率。乙肝病毒感染的孕婦，對其新生兒在24 h內注射，半年內保護率為40%;于出生后3個月、5個月各再注射1次，可將保護率提高到70%。邢秋霞等[6]研究發現，產前應用HBIg不僅可以降低HBV宮內感染率，而且使出生后嬰兒血清抗體陽性率明顯增高。肖小敏等[7]通過研究發現，HBsAg陽性(尤其是HBeAg同時陽性)孕婦的嬰兒對HBVac的免疫反應性較低，孕晚期應用HBIg可有效提高陽性孕婦所生嬰兒對HBVac的免疫應答反應。宗艷麗等[8]發現，孕婦攜帶乙型肝炎病毒載量的增加，影響注射HBIg預防宮內感染的效果，認為合理使用HBIg仍為預防HBV宮內感染的重要措施之一。進一步研究發現，單純應用乙肝免疫球蛋白，只能延長乙肝病毒感染的潛伏期，推遲發病時間，緩和感染后的臨床癥狀，對防止轉變成攜帶者有效，但它不能從根本上阻止乙肝病毒的感染。

2.3 聯合免疫 目前，臨床發現單用乙肝疫苗的阻斷效果差于主、被動聯合免疫效果，因而主張聯合免疫。HBIg含高滴度乙肝病毒抗體，與HBVac結合成抗原抗體復合物，從而打破機體的免疫耐受，刺激機體重新產生抗體，而復合物的形成可激活經典補體途徑，達到殺傷乙肝病毒的目的。郭永等[9]將488例HBsAg陽性孕婦分成四組，單純 HBVac治療組、單純HBIg治療組各116例，左旋咪唑涂布劑加兩者聯合治療120例，未治療組136例。治療組均在孕26周起開始注射，孕婦和新生兒血清HBsAg、抗－HBs、HBeAg、抗HBe和抗HBc檢測采用ELISA法。隨訪產婦及新生兒的乙肝標志物(HBVM)變化，結果臍血中HBsAg陽性率為:HBVac治療組18.10%，HBIg治療組9%，聯合治療組3.33%，未治療組24.26%。隨訪母親，HBVM多數轉為 HBsAg，抗 －HBe和抗－HBc陽性，所產嬰兒抗－HBs＞70%，提示攜帶HBV孕婦于孕晚期給予HB－Vac、HBVIg或左旋咪唑涂布劑聯合治療后可有效阻斷HBV母嬰之間傳播。龐耀等[10]對HBsAg單陽性和HBsAg、HBeAg雙陽性的孕婦在第28、32、36周各注射HBIg 200 IU，嬰兒出生后12 h內注射HBIg 100 IU，同時在不同部位接種HBVac 5 μg，以后分別在1、6月齡接種HBVac 5 μg，采臍血和9月齡靜脈血檢測HBsAg及抗－HBs，結果嬰兒宮內感染率為3.94%，總阻斷效果為94.97%;孕婦HBsAg單陽性的嬰兒阻斷效果為95.77%;孕婦HBsAg、HBeAg雙陽性的嬰兒阻斷效果為93.50%。HBsAg單陽性孕婦注射HBIg，嬰兒聯合使用HBIg和HBVac，其阻斷效果為96.06%;而HBsAg和HBeAg雙陽性孕婦用同樣的阻斷方法，其阻斷效果為88.88%。宮內感染HBV的嬰兒，阻斷失敗，提示聯合使用HBIg和HBVac阻斷乙肝病毒母嬰傳播效果很好，存在劑量－效應關系，宮內感染胎兒的阻斷方法應另外探索。

2.4 抗病毒藥物治療 主要有拉米夫定與左旋咪唑涂布劑與HBIg聯用。由于孕婦體內HBV高復制狀態是母嬰傳播的最危險因素，HBV母嬰傳播主要發生在圍產期，因此，孕婦產前用藥使體內HBV－DNA降低到一定程度，理論上可有效地阻斷HBV母嬰傳播。拉米夫定是雙脫氧核苷類似物，在細胞內被磷酸化為具有活性的拉米夫定磷酸鹽，能抑制慢性HBV感染者的HBV復制，使體內HBV脫氧核苷酸減少到不能被檢測到的水平。臨床研究發現，拉米夫定能有效阻斷母嬰傳播。蘇關關等[11]對拉米夫定治療過程中發現的早孕而繼續治療的38例慢性乙型肝炎患者，臨床觀察其抗病毒療效、母嬰并發癥(流產、早產、新生兒窒息、死胎與胎兒畸形)、嬰幼兒帶毒與發育異常的發生率，結果38例繼續接受拉米夫定抗病毒治療的妊娠慢性乙型肝炎患者無一例發生母嬰并發癥，嬰兒帶毒發生率為零，有效阻斷了乙型肝炎的母嬰傳播，也未發現嬰幼兒發育異常情況，提示拉米夫定有助于阻斷乙型肝炎的母嬰傳播，也有助于降低乙型肝炎妊娠并發癥。楊越波等[12]對拉米夫定組43例，孕28周起給予口服拉米夫定，每天100 mg至產后30 d;對照組52例未予用藥。兩組孕婦均于孕28周、分娩前、其新生兒出生后24 h內免疫接種前，抽靜脈血檢測HBsAg、HBeAg及HBV的定量，結果拉米夫定組孕婦HBV的DNA水平顯著下降(P＜0.05)，其新生兒宮內感染率(16.3%)明顯低于對照組(32.7%)(P＜0.05)，兩組孕婦及其新生兒未發現有不良反應，認為攜帶HBV孕婦產前服用拉米夫定可有效減少HBV宮內感染發生率。但拉米夫定預防母嬰傳播的效果還需要大樣本的對照研究，產前拉米夫定抑制孕婦體內HBV－DNA復制以阻斷母嬰傳播對HBV株的影響也需進一步研究。

2.5 選擇剖宮產 因HBV攜帶母親的血液、羊水、陰道分泌物中有較高HBV－DNA檢出率，所以自然分娩新生兒通過產道時可吞入有傳染性的母親分泌物和血液，并且最近Lin等[13]發現，自然分娩時母親血液滲透給嬰兒的量較剖宮產時明顯增多，因此提出通過剖宮產減少HBV母嬰傳播。紀向虹[14]選擇241例HBV－DNA陽性產婦分娩的新生兒，應用PCR方法檢測其臍血、靜脈血HBV－DNA，結果顯示，經陰道分娩的新生兒比剖宮產的新生兒有更高的HBV感染率。雖然剖宮產可減少嬰兒接觸母親有傳染性物質的機會，但有關阻斷HBV母嬰傳播的臨床觀察結果并不一致。使用100 uhbig和乙肝疫苗聯合免疫用于阻斷母嬰傳播時，觀察到1歲時HBsAg陽性率和慢性HBV感染率在不同分娩方式間非常接近，差異無統計學意義。但對于大多數未使用主被動聯合免疫的產婦，剖宮產是阻斷HBV母嬰傳播的有效措施。

2.6 停止母乳喂養 王小青等[15]對多例乙型肝炎血清學指標陽性的母親血清、初乳進行HBV－DNA檢測，結果發現乙肝抗原陽性組，母血、初乳中 HBV－DNA檢出率分別為35.06%、29.22%，說明母親 HBeAg陽性，HBsAg陽性，或HBeAg、抗－HBC陽性者進行母乳喂養，易使嬰兒受乙肝病毒感染。因此，停止母乳喂養也可有效阻斷母嬰傳播。

3 免疫失敗的原因及新問題

3.1 免疫逃逸突變株 HBsAgα決定株為HBV各血清型所共有，其抗體可對各血清型提供交叉保護。α決定簇突變株和母嬰傳播免疫失敗的關系是近年研究的熱點，普遍的觀點認為，α決定簇突變株的增多與乙肝疫苗接種和(或)HBIg應用有關。但最近王珊珊等[16]在并未受到HBIg和疫苗免疫力的引產胎兒中檢出HBV S區的突變株，說明突變株的垂直傳播可能不僅僅和免疫壓力有關，還有其他因素在起作用。因此，是否需要在現有疫苗中增加突變株的HBsAg以預防免疫逃逸變異株尚需進行更深入研究。

3.2 近年來有關在卵細胞和精子中存在HBV的報道引起人們關注，思考HBV有無通過生殖細胞進行傳播的可能。已有報道稱，在父親HBV陽性而母親HBV陰性的引產胎兒發現HBV感染，在父親HBV陽性而母親HBV陰性的活產嬰兒出生時即檢出HBV感染標志[16]。這種遺傳傳遞在HBV傳播中的地位及遺傳小兒將來的轉歸都是未知的問題。如果遺傳傳遞確實存在，無疑為全面控制HBV感染增加了新的困難。

近年來，隨著乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白的廣泛應用，國內外對預防母嬰傳播的研究主要集中在孕晚期注射HBIg以及聯合免疫注射，對孕晚期注射HBIg大多數學者持肯定態度。多數研究結果顯示，聯合免疫優于單純的主動、被動免疫。預防感染措施的實施使大部分嬰兒免受HBV感染，但仍有約5%的嬰兒未能幸免而感染HBV，免疫失敗的重要原因是宮內感染。目前，對HBV宮內感染尚無根本的解決辦法。在注重嬰兒預防乙型肝炎的同時，重點要加強對HBV高復制母親的治療和生育管理，對存在HBV低和無復制的母親的治療和生育管理也不能放松，最好在HBV轉陰后再生育。在HBV母嬰傳播方面仍存在著許多需要研究和解決的問題，相信經過全人類的共同努力，在阻斷HBV母嬰傳播方面的研究一定會取得更大的成績。

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