抗糖尿病新藥物維格列汀的研究進展

樊建領 焦偉杰

河南省中醫院藥學部，河南鄭州 450002

胰高血糖素樣肽1（GLP-1）是由小腸L細胞分泌的一種肽類激素，食物消化時可促進GLP-1分泌到血管，從而發揮其生理功能。研究顯示[1]，GLP-1具有多種生理功能：①誘導前胰島素基因的轉錄，促進胰島素的生物合成和分泌；②促進β細胞增殖分化，抑制β細胞凋亡；③抑制高血糖素的分泌；④延遲胃排空，控制食欲，減少食物攝取。由此可見，GLP-1用于治療糖尿病有可能控制糖尿病的惡化，并能通過控制食欲降低體重增加的風險，從而彌補現有抗糖尿病藥物的一些缺點，具有廣闊的應用前景。然而，此肽在體內會很快被二肽基肽酶（DPP-Ⅳ）水解而失活[2]（半衰期僅2 min左右），DPP-Ⅳ抑制劑因而成為當前新型抗糖尿病藥物的研究熱點。

維格列汀是一個口服有效的DPP-Ⅳ抑制劑，可單獨和二甲雙胍、噻唑烷酮類聯用于治療2型糖尿病。目前，維格列汀尚未取得FDA批準在美國上市，但是已經于2008年2月獲準在歐盟上市，本文綜述其藥動學、臨床療效以及用藥安全性。

1 藥動學

維格列汀與DPP-Ⅳ競爭性結合形成復活物抑制其活性，從而增加血漿中的游離GLP-1濃度，發揮降血糖作用。健康人體受試藥動學研究表明[3]，本品口服迅速吸收，給藥后1～2 min血藥濃度達到峰值，口服生物利用度約為85%，并且藥動學參數不受食物影響。本品血漿半衰期約為90 min，給藥后30 min，對DPP-Ⅳ達到最大抑制，且12 h內可抑制50%以上的DPP-Ⅳ活性[4]。

維格列汀在體內主要被肝代謝成無藥理活性的LAY151，很少一部分母體藥物被肝藥酶P450體系代謝[5]。本品主要通過腎臟排泄，約20%的原形藥通過尿液排出[3]。

2 臨床研究

2.1 單獨用藥

Ristic等[6]考查了給予維格列汀12周后的患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）水平、餐后血糖濃度、以及β細胞功能。患者被隨機分成五組，分別給予本品 25 mg（qd）、25 mg（bid）、50 mg（qd）、100 mg（qd）以及安慰劑。 結果表明，與安慰劑組相比，各劑量組的HbA1c水平均有所降低，其中50 mg（qd）和100 mg（qd）組數據具有統計學意義，分別為 0.43%（95%CI，-0.17%，-0.15%；P=0.003） 和 0.40%（95%CI，-0.68%，-0.13%；P=0.004）；各劑量組餐后4 h血漿葡萄糖濃度均有所降低，其中50 mg（qd）劑量組最為明顯[（-25±9.7）mg/L，P=0.012]。此外，100 mg（qd）組 β細胞功能（β細胞分泌功能指數，HOMA2B）顯著提高，表明更高劑量的本品降血糖作用可能與β細胞功能的改善有關。Utzschneider等[7]一項研究也證實了該藥對β細胞功能的改善作用。

另外一項長達兩年的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，Scherbaum等[8]評估了本品的的療效和安全性，結果顯示，每天給予本品50mg，112周后，給藥組HbA1c水平顯著降低（-0.5%，-0.2%，P=0.008）；患者空腹血糖水平降低，β細胞功能顯著改善，并且給藥兩年后比給藥1年改善的趨勢更加明顯。給藥組和對照組相比，不良反應和嚴重不良反應的發生率非常接近，且給藥組未發現低血糖反應病例，對照組出現了2例低血糖患者。

一項隨機對照實驗證實，與安慰劑對照，維格列汀用藥過程中能顯著改善胰島分泌功能，而停藥12周后，用藥組胰島分泌功能與安慰劑組相當，提示維格列汀能改善胰島功能，且維格列汀治療過程中無嚴重不良事件發生[9]。至少長達兩年的治療中，與格列美脲相比，維格列汀能更好地減少餐后血糖藥時曲線下面積，降低HbA1c水平[10]。

2.2 聯合用藥

一項維格列汀與二甲雙胍聯合用藥研究[11]中，患者分為兩組，分別給予二甲雙胍（1.5～3.0 g，qd）聯合維格列汀（50 mg，qd），二甲雙胍（1.5～3.0 g，qd）聯合安慰劑，給藥 52 周后，二甲雙胍聯合維格列汀組HbA1c水平和空腹血糖水平的改變均明顯大于二甲雙胍聯合安慰劑組（兩組的差值分別為（-1.0±0.2）%，P ＜ 0.001；（-16.2±5.4）mg/L，P=0.016）， 且二甲雙胍聯合維格列汀組中，23%的患者HbA1c降至6.5%以下，而二甲雙胍聯合安慰劑組無一例患者HbA1c降至6.5%以下。通過計算適應指數（評價β細胞功能敏感性的參數）評價β細胞功能，結果表明本品聯合二甲雙胍能提高2型糖尿病患者的β細胞功能。

Serra等[12]研究了維格列汀與格列本脲和吡咯列酮聯用的藥效學和藥動學，四組患者分別給予維格列汀（100 mg，qd），維格列汀（100 mg，bid），維格列汀（100 mg，qd）聯合格列本脲（10 mg，qd），維格列汀（100 mg，qd）聯合吡咯列酮（45 mg，qd）。結果顯示，聯合用藥對三個藥物的藥動學均無顯著性影響，維格列汀聯合格列本脲組與應用格列本脲相比，葡萄糖濃度-時間曲線下面積（AUE）顯著減少（AUE0～5h減少 12%，P=0.005；AUE0～15h減少 13%，P=0.003），而胰島素濃度-時間曲線下面積顯著增加（AUE0～15h增加 12%，P=0.041）。維格列汀聯合吡咯列酮組葡萄糖濃度-時間曲線下面積同樣減少明顯（AUE0.5～5.5h減 少 11% ，P=0.029；AUE0～15.5h減 少 10% ，P=0.019）一項長達32周的隨機對照實驗證實，維格列汀降低HbA1c、餐后血糖、餐后2 h血糖等指標的療效與格列美脲相當，低血糖的發生率降低了10倍[13]。另外一項研究得出來類似結論，維格列汀和二甲雙胍聯合治療2年與格列美脲和二甲雙胍聯合治療2年的抗糖尿病療效相當，但低血糖和體重增加的風險大大降低[14]。

3 不良反應以及藥物相互作用

據文獻[4-8,16]報道，維格列汀最常見的不良反應為頭痛、鼻咽炎、咳嗽、便秘、眩暈和多汗。極少數用藥患者出現了高血壓癥狀，但與該藥相關性不能肯定。幾乎所有的研究結果證實，使用維格列汀低血糖發生率與使用安慰劑近似。

一項涉及2 627例患者的對照實驗發現，與噻唑烷二酮類藥物相比，使用維格列汀患者頭痛、皮疹等不良反應的發生率相近，但因為不良反應終止治療以及嚴重不良反應的發生率，都已維格列汀組為低[15]。

現有研究資料只能提供非常有限的維格列汀與其他藥物相互作用數據：Barilla等[17]研究發現維格列汀（100 mg，bid）聯合格列本脲（10 mg，qd）和維格列汀（100 mg，bid）聯合吡咯列酮（45 mg，qd）分別給藥4周，各個藥物的血藥濃度與單獨給與同樣劑量的藥物時無顯著性差異。Serra等[12]的研究得出了類似結果。

綜上所述，維格列汀在臨床研究中顯示了良好的抗糖尿病作用，該藥通過多種機制發揮其降血糖作用，克服了當前一些藥物致低血糖的副作用，并且能改善胰島功能，改變糖尿病患者病情不斷惡化的狀況，為糖尿病患者提供了更多的選擇余地。

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