乳腺癌新輔助內分泌治療進展

夏璐 冀學寧

乳腺癌新輔助內分泌治療進展

夏璐①冀學寧②

乳腺癌的新輔助內分泌治療是治療激素依賴性乳腺癌的重要手段之一，本文分別對新輔助內分泌治療的概括、常用藥物、合理療程及耐藥機制和對策等方面予以歸納。

乳腺癌； 新輔助內分泌治療； 耐藥

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，其發生發展與內分泌的調控密切相關。因此，新輔助內分泌治療是乳腺癌綜合治療中的重要組成部分。新輔助內分泌治療強調治療在局部治療(手術或放療)之前，對內分泌治療敏感的乳腺癌達到降期的目的，減小腫瘤體積及增加保乳率[1]，對于體內已經存在的微小轉移灶也存在抑制作用[2]。乳腺癌輔助內分泌治療已經被證明可以有效地降低激素受體陽性乳腺癌患者的年病死率達31%[3]。

1 新輔助內分泌治療的常用藥物

1.1 雌激素受體拮抗劑 三苯氧胺(他莫昔芬，Tamxifen，TAM)是乳腺癌雌激素受體競爭性拮抗劑，是最為常用的內分泌治療藥物。TAM是通過與雌激素競爭性地與腫瘤細胞內雌激素受體結合而發揮其抑制乳腺癌細胞增殖的作用，三苯氧胺聯合手術可有效降低乳腺癌的局部復發率和死亡率。氟維司群是新一代選擇性雌激素受體調節劑，與外源性雌激素競爭結合雌激素受體，和雌激素受體(ER)親和力較高，同時誘導外源性雌激素與ER復合物的降解，使細胞上的ER下調，2002年美國FDA批準氟維司群應用于激素受體陽性的絕經后晚期乳腺癌患者[4]。

1.2 芳香化酶抑制劑 芳香化酶抑制劑適用于絕經后ER和孕激素受體(PR)呈陽性的患者。研究表明，腫瘤細胞芳香酶活性與雌激素水平密切相關，而芳香化酶抑制劑可通過抑制芳香化酶影響雌激素水平[5]，目前，臨床用藥以來曲唑、阿那曲唑和依西美坦為主。

2 新輔助內分泌治療的療程

Krainick-strobel等[6]對33例不宜保乳的乳腺癌(ⅡB-Ⅲ期)患者給予了4~8個月的來曲唑術前用藥，60%的患者4個月后腫瘤變小，可進行保乳手術，治療結束后治療有效率達70%，說明新輔助內分泌治療在4個月起效，延長治療時間可使腫瘤縮小，現有的研究未表明確切的用藥持續時間。

3 新輔助內分泌治療的抵抗及對策

3.1 新輔助治療的耐藥機制 (1)ER的結構和功能的異常：①ER的缺失：ER基因的5’端CpG出現甲基化，組蛋白經酶HDAC作用的脫乙酰化作用增強，核小體的結構更緊密，限制轉錄[7]；②ERα的突變：發生率低于1%，不是TAM主要的耐藥機制；③ERβ表達異常：在TAM耐藥的乳腺癌細胞中ERβ高表達，也有報道指出低水平的ERβ是TAM耐藥的先兆[8]。(2)核受體調節因子和生長因子信號在內分泌耐藥中的作用：共同激活因子NCOA與AF2結合后形成組蛋白乙酰轉移酶(HAT)，后者可加強ER的轉錄活性。共同抑制因子NCOR與AF2結合后形成去乙酰轉移酶抑制ER的轉錄活性。(3)雌激素的高敏或超敏狀態：乳腺癌細胞中的相關途徑信號的激活或過表達使細胞失去了正常存在的內分泌治療的反應性，EGFR/Her2等受體生長因子通過激活MAPK和P44/42MAPK途徑誘導ER的AF-1區的主要位點如Ser118、Ser167磷酸化，對ER敏感的基因表達增加，促進腫瘤細胞增殖，誘導內分泌治療耐藥的細胞的生長和增殖。(4)藥物代謝的變化：模擬體內對Ais的體外模型，在無雌激素的情況下培養雌激素依賴的ER(+)MCF-7細胞，結果顯示IGFR1與ER交叉調節上調MAPK和P13K/AKT途徑激活，雌激素依賴的ER(+)MCF-7細胞對雌激素超敏；而細胞低濃度雌激素超敏時，AIs耐藥。(5)抗雌激素藥物耐藥基因1/p130Crk相關底物蛋白(BCAR1/P130Cas)、細胞角蛋白8(CK8)、乳腺癌耐藥基因(BCRP)高表達。相關資料顯示，BCR1/P130Cas表達水平越高，腫瘤的惡性程度越高，其高表達與TAM耐藥性密切相關。CK8和BCRP在乳腺癌的多藥耐藥的表型的形成中起重要作用，共同抑制CK8和BCRP的表達，可有效逆轉乳腺癌的多藥耐藥[9]。

3.2 乳腺癌新輔助內分泌治療耐藥的對策 (1)內分泌治療藥物的序貫或聯合使用TAM耐藥后，二線AIs或氟維司群有效。AIs耐藥后，氟維司群仍有30%臨床獲益[10]，依西美坦在米區唑或阿那曲唑一線治療失敗后仍可能有效，當雌激素濃度很低時，TAM主要表現為雌激素樣興奮作用，抑制AIs的雌激素剝奪功能，同時伴有AIs水平下降，故不主張同時應用AIs和TAM[11]。(2)阻斷異常活化的信號轉導途徑。內分泌治療開始時，TAM/AIs與法尼基轉換酶抑制劑(FTIs)結合抑制細胞生長，促進細胞死亡，而吉非替尼與TAM結合抑制EGFR、P42/44MAPK活化，延遲TAM耐藥聯合用藥促抗腫瘤細胞增殖和凋亡的作用優于任何一種單藥。內分泌治療過程中，在LTED細胞中，吉非替尼和MAPK抑制劑U0126在ERα介導的轉錄和生長明顯受到抑制。(3)多靶點聯合治療。研究發現，對于耐藥細胞，EGFR/HER-2雙重抑制劑拉帕替尼與TAM聯合用藥與任何單藥相比可使細胞周期盡快終止[12]。

新輔助內分泌治療使不能耐受新輔助化療及一般狀況較差的患者獲益，然而新輔助內分泌治療本身也存在一些問題，如藥物的風險、藥物的耐藥等亟待解決[13]。因此，不斷研究完善新輔助內分泌治療藥物的耐藥機制及解決辦法將是未來發展的方向。

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10.3969/j.issn.1674-4985.2012.24.102

①遵義醫學院 貴州 遵義 563003

②大連大學附屬中山醫院

冀學寧

2012-06-02) (本文編輯：郎威)