泛昔洛韋緩釋膠囊的體外釋放度研究

吳起娟 王亞娜 郭驥宇

（麗珠醫藥集團麗珠研究所，廣東 珠海 519000）

泛昔洛韋（Famciclovir，FCV）是為改善噴昔洛韋（penciclovir，PCV）的生物利用度而研制的前藥，為噴昔洛韋的6-脫氧衍生物的二乙基酰脂。其口服吸收好，生物利用度高，臨床上用于抗孢疹病毒，治療帶狀孢疹和生殖器孢疹。泛昔洛韋片每天需服藥三次，且有胃腸道反應，為了減少服藥次數，提高療效，降低不良反應的發生，開發了泛昔洛韋緩釋膠囊[1]。筆者主要對泛昔洛韋緩釋膠囊體外釋放度進行研究，現報道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

ZRS-8G、RCZ-5A智能型藥物溶出儀（天津大學精密儀器廠），UV-160A型、UV2401型紫外分光光度計（日本島津）。

1.2 試藥

泛昔洛韋緩釋膠囊（100509、100517、100519三批，麗珠制藥廠提供，規格每粒125mg）；泛昔洛韋對照品（四川抗菌素工業研究院，含量按干燥品計為99.50%）

2 方法與結果

2.1 釋放度測定方法

取本品，照釋放度測定法（中國藥典2010年版二部附錄XD第一法），采用轉籃法，以0.1mol/L鹽酸溶液750mL為溶劑，轉速為100rpm/min，溫度為（37±0.5）℃，依法操作，經1.5h，加入37℃的0.2mol/L磷酸鈉溶液調pH至（6.8±0.05）250mL，于1.5、3、8h取液10mL（及時補充10mL溶出介質），過濾，取續濾液5mL用溶出介質定容至25mL，作為供試溶液。另取對照品25mg，精密稱定后，分別用0.1mol/L鹽酸溶液和0.2mol/L磷酸鈉溶液（調pH至6.8±0.05）溶解并稀釋成每毫升含25μg的溶液，作為對照溶液。取以上供試溶液和對照溶液，照紫外分光光度法（中國藥典2010年版二部附錄IVA），在305nm波長處測定吸光度，計算每粒膠囊在不同時間的釋放量，本品每粒在1.5、3與8h的釋放量應分別為標示量的10%～30%、30%～70%與70%以上，均應符合規定。

2.2 檢測波長的選擇

取泛昔洛韋對照品適量，分別用0.1mol/L鹽酸溶液和0.2mol/L磷酸鈉溶液（調pH至6.8±0.05）配制成25μg/mL的溶液，采用紫外風光光度法，于200～400nm波長范圍內掃描，結果泛昔洛韋的0.1mol/L鹽酸溶液在224nm、248nm、314nm處有吸收峰，泛昔洛韋的0.2mol/L磷酸鈉溶液（調pH至6.8±0.05）在221nm、243nm、305nm處有吸收峰，因在305nm處有最大吸收，且泛昔洛韋的0.1 mol/L鹽酸溶液在305nm處和314nm處吸收值相近，因此選擇305nm為檢測波長。

2.3 標準曲線的制備

精密稱取泛昔洛韋對照品25mg，加0.1mol/L鹽酸溶液定容至100mL容量瓶中備用，作為儲備液。分別精密吸取上述溶液2.0、4.0、6.0、8.0、10.0mL，加0.1mol/L鹽酸溶液定容至50mL容量瓶。以0.1mol/L鹽酸溶液為空白，在305nm處測定吸光度，以吸光度A對濃度C（μg/mL）進行線性回歸，得到標準曲線方程A=0.0214C+0.0032，r=1.0000。結果說明在10～50μg/mL范圍內線性關系良好。換0.2mol/L磷酸鈉溶液調pH至（6.8±0.05）溶劑，同上法測定，得到標準曲線方程A=10.606C+0.0017，r=0.9999.結果說明在10～50μg/mL范圍內線性關系良好。

2.4 回收率試驗

以0.1mol/L鹽酸溶液為溶劑，配制成高、中、低濃度（15、25、35μg）的泛昔洛韋對照品溶液，測定吸光度，計算回收率。結果三個濃度平均回收率為100.9%、99.8%、100.7%，RSD為0.99%、0.47%、0.75%（n=3），可信限為±1.13、±0.53、±0.86。換0.2mol/L磷酸鈉溶液（調pH至6.8±0.05）溶劑，同上法測定，結果三個濃度平均回收率為100.9%、100.5%、100.8%，RSD為0.64%、0.11%、0.20%（n=3），可信限為±0.74、±0.13、±0.23，均符合標準。

2.5 精密度試驗

精密稱取2.3項下的儲備液5mL，加0.1mol/L鹽酸溶液定容至50mL容量瓶中，在305波長處連續測定吸光度6次，結果RSD=0.15%（n=6），可信限為±0.0003。換0.2mol/L磷酸鈉溶液（調pH至6.8±0.05）溶劑，同上法測定，結果RSD=0.13%（n=6），可信限為±0.0006。中間精密度試驗（更換試驗人員和儀器）結果仍與上一致，均符合標準。

2.6 穩定性試驗

將2.5項下溶液，放置4、8、12h后測定，結果在0.1mol/L鹽酸溶劑和0.2mol/L磷酸鈉溶劑調pH至（6.8±0.05）下，RSD分別為0.66%和0.36%，說明本品在12h內穩定，本方法具有良好的穩定性。

2.7 釋放度的測定

照2.1項方法，測定泛昔洛韋緩釋膠囊三批（100509、100517、100519批）的釋放度，帶入2.3項下回歸方程中計算，結果見表1和圖1。

表1 泛昔洛韋緩釋膠囊三批累積釋放度

圖1 泛昔洛韋緩釋膠囊三批累積釋放度

2.8 釋藥模型擬合

根據2.7項下的三批泛昔洛韋緩釋膠囊釋放度結果，分別用零級方程、一級方程和Higuchi方程進行擬合，結果一級方程相關系數r最大，均方誤差MSE最小，故確定本品釋藥模型為一級釋放，三批樣品模擬方程k值平均為-0.354，擬合方程為ln（1-Q）=-0.354t+0.2188。

3 討 論

3.1 在釋放介質的選擇方面，0.1mol/L鹽酸溶液為模擬胃液情況，0.2mol/L磷酸鈉溶劑調pH至（6.8±0.05）為模擬腸液情況，且泛昔洛韋在此兩種介質中釋放良好。選擇在1.5h時加入0.2mol/L磷酸鈉溶劑調pH至（6.8±0.05）為模擬藥物在人體內釋放過程，據文獻報道，小丸在胃內停留時間為1.5h左右，而泛昔洛韋緩釋膠囊內容物即為小丸[2]。

3.2 該緩釋膠囊在1.5h內累積釋放＜30%，突釋現象控制較好，3h內累積釋放在50%左右，釋放速度平穩，8h內累積釋放達到90%左右，釋放完全[3]。符合規定的釋放量，符合藥典中《緩釋、控釋和遲釋制劑指導原則》。

[1]國家藥典委員會.泛昔洛韋膠囊.中國藥典2010年版二部[M].北京:中國醫藥科技出版社,2010:375.

[2]胡海棠,譚志剛,王曉丹,等.泛昔洛韋緩釋膠囊的人體藥代動力學研究及其特征分析[J].中國臨床藥理學與治療學,2008,12(6).679-683.

[3]張錦.泛昔洛韋制劑含量測定方法研究[J].中國藥業,2008,17(10):35-36.