琥珀酸美托洛爾緩釋片與酒石酸美托洛爾平片治療慢性收縮性左心功能衰竭120例對比研究

朱 彬 唐 佳 楊加秀

（1 瀘州市中醫醫院，四川 瀘州 646000；2 達州職業技術學院，四川 達州 635000）

慢性收縮性左心功能衰竭為臨床常見病、多發病，對此類患者，現代醫學已經從單純的糾正血流動力學紊亂過渡到了抑制神經內分泌、逆轉心肌重構治療時代，其中β1受體阻滯劑的使用尤為重要也極為廣泛，但該藥較為特殊，如使用劑型及劑量不當，不但不能改善患者的心力衰竭，反倒有可能使心力衰竭加重[1-2]。美托洛爾為高度選擇性的β1受體阻滯劑，目前臨床上有琥珀酸美托洛爾緩釋片和酒石酸美托洛爾平片兩種劑型，我科至2009年9月開始選擇120例患者，按照住院號的末位數為奇數或偶數分為實驗組與對照組，在規范心衰治療基礎之上分別予以琥珀酸美托洛爾緩釋片和酒石酸美托洛爾平片（均為阿斯利康公司生產），經隨訪評價研究后得出結論：琥珀酸美托洛爾緩釋片治療慢性收縮性左心功能衰竭的有效性和安全性均高于酒石酸美托洛爾平片，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

120例患者均符合慢性收縮性左心功能衰竭診斷標準，并按照美國紐約心臟病協會分級屬于NYHA分級Ⅱ～Ⅲ級或I級伴LVEF<40%，其中男48例，女72例，年齡50～80歲，平均年齡65歲，基礎心臟病：冠心病70例，擴心病15例，高血壓性心臟病35例。

1.2 納入標準

①符合慢性收縮性左心功能衰竭診斷標準（按照內科學第六版診斷標準）；②按照美國紐約心臟病協會分級屬于NYHA分級lI一Ⅲ級或I級伴LVEF＜40%；③對已有液體潴留相關臨床表現的患者，先應用利尿劑，待液體潴留清除、臨床判斷處于體質量穩定的“干重”狀態或能平臥。

1.3 排除標準

①有支氣管痙攣性疾病；②心動過緩(基礎心率低于60次/min)、二度或以上房室傳導阻滯（除非已經安裝永久心臟起搏器）；③有明顯液體潴留，經治療后液體潴留未清除、未處于體質量穩定的“干重”狀態或能平臥；④按照美國紐約心臟病協會分級屬于NYHA分級IV級或I級伴LVEF》40%；⑤瓣膜性心臟病所致心衰，該病主要的治療是手術修補或置換瓣膜。由于該病的臨床特殊性，故排除瓣膜性心臟病所致心力衰竭。

1.4 方法

①對符合上述納入標準且經過排除標準篩查后的入組患者，按照住院號的末位數為奇數或偶數分為實驗組與對照組；②按照慢性心力衰竭診斷治療指南（2007年版）治療原則，在規范心衰治療基礎之上對實驗組予以琥珀酸美托洛爾緩釋片（阿斯利康公司生產，47.5mg/片），對參照組予以酒石酸美托洛爾平片（阿斯利康公司生產，25mg/片）；③劑量調整：從小劑量起始：琥珀酸美托洛爾緩釋片23.75mg po qd，酒石酸美托洛爾平片6.25mg po tid，如患者能耐受前一劑量，每隔2～4周將劑量加倍，如出現不良反應，則延遲加量直至不良反應消失，以患者清晨靜息心率達到55～60次/min（不低于55次/min）為達到患者耐受劑量標準；④在治療過程中，每日監測體質量，如出現體質量增加明顯，液體潴留加重，立即加大利尿劑用量，直至恢復治療前體質量，再繼續加大劑量，并達到患者耐受劑量；⑤所有住院患者在液體潴留清除，服用琥珀酸美托洛爾緩釋片或酒石酸美托洛爾平片起始劑量2周，觀察病情穩定后出院，繼續行門診隨訪一年，每兩周復查動態心電圖一次（請患者記錄早晨睡眠清醒時間，以動態心電圖評價清晨靜息心率），直至達到患者耐受劑量；⑥每3個月復查心臟彩超一次（作心臟各房室內徑檢查及EF測定），直至1年。

1.5 患者服用藥物的耐受劑量

1.5.1 實驗組琥珀酸美托洛爾緩釋片服用劑量

平均使用劑量81.25mg（以酒石酸美托洛爾計算）

1.5.2 對照組酒石酸美托洛爾平片服用劑量

平均使用劑量45mg（以酒石酸美托洛爾計算）

1.6 療效評價

顯效：治療后心功能改善2級或LVEF增加10%（含10%）以上；有效：治療后心功能改善1級或LVEF增加5%（含5%）以上但＜10%；無效：心功能無改善、惡化者或LVEF增加值＜5%（含增加值為負數）。總有效為顯效加有效。

1.7 安全性評價及處理措施

1.7.1 低血壓

一般出現于首劑或加量的24～48h內，通常無癥狀，重復用藥后常可自動消失。首先考慮停用硝酸酯類制劑、鈣拮抗劑或其他不必要的血管擴張劑。必要時也可將ACEI減量，但一般不減利尿劑劑量。如低血壓伴有低灌注癥狀，應將β1受體阻滯劑減量或停用。

1.7.2 液體潴留

①起始治療前，應確認患者已達到干體質量狀態，臨床上常以能平臥為準。如有液體潴留，常在β1受體阻滯劑起始治療3～5d內體質量增加，如不處理易致HF惡化。故應告知患者每日稱體質量，如在3d內增加＞2kg，應立即加大利尿劑用量。②同時要注意在整個β1受體阻滯劑的治療中須保持干體質量狀態，以免病情反復。③心動過緩和房室傳導阻滯：和β1受體阻滯劑劑量大小相關，如心率低于55次/分，或出現二、三度房室傳導阻滯，應減量或停藥。此外，還應注意藥物相互作用的可能性，停用其他可引起心動過緩的藥物。

2 結 果

2.1 患者能耐受的最大劑量:實驗組平均使用劑量81.25mg（以酒石酸美托洛爾計算），對照組平均使用劑量45mg（以酒石酸美托洛爾計算）。

2.2 根據上述療效評價標準，實驗組顯效患者31例，有效患者25例，無效患者4例；對照組顯效患者26例，有效患者22例，無效患者12例。

2.3 預后。實驗組隨訪一年，死亡3人，對照組隨訪一年，死亡6人。

2.4 不良反應：試驗組出現低血壓0人，出現液體潴留1人，對照組出現低血壓2人，出現液體潴留5人。

3 討 論

慢性收縮性心力衰竭時腎上腺素能受體通路的持續、過度激活對心臟有害，人體衰竭心臟去甲腎上腺素的濃度足以產生心肌細胞的損傷，且慢性腎上腺素能系統的激活介導心肌重構，而心肌重構是心力衰竭發生發展的主要病理生理機制，這就是應用β1受體阻滯劑治療慢性HF的根本基礎

美托洛爾作為高選擇性的β1受體阻滯劑，在臨床上有兩種劑型，即酒石酸美托洛爾平片與琥珀酸美托洛爾緩釋片，美托洛爾對心臟β1受體產生作用所需劑量低于其對外周血管和支氣管上β2受體產生作用所需劑量，故美托洛爾雖為高選擇性的β1受體阻滯劑，但其選擇性為劑量依賴性，取決于藥物血漿濃度，當血漿濃度較高時，其在發揮更強的β1受體阻滯同時，也會與β2受體結合，從而產生不必要的不良反應，因此，理想的選擇性β1受體阻滯劑應該保證在有效阻滯β1受體同時，其血藥濃度低于與β2受體相結合的水平。酒石酸美托洛爾平片有較多的局限性，其半衰期短且服藥后血藥濃度快速達到峰濃度，之后血藥濃度又快速下降至谷濃度；而琥珀酸美托洛爾緩釋片由微囊化的顆粒組成，每個微粒都是一個獨立的貯庫單位，每個顆粒用聚合物薄膜包裹，以控制藥物的釋放速度。藥片接觸液體后快速崩解，顆粒分散于胃腸道巨大的表面上，以幾乎恒定的速度釋放約20h，該劑型的血藥濃度平穩，作用超過24h。試驗表明，服用琥珀酸美托洛爾緩釋片200mg的藥物峰濃度僅相當于50mg酒石酸美托洛爾平片。多個試驗證實：服用200mg/天以下的琥珀酸美托洛爾緩釋片，其血藥濃度分布在安全的“治療窗”內，確保有效β1受體阻滯，且不對β2受體產生阻滯，克服了酒石酸美托洛爾平片峰值血藥濃度時產生的過度β1受體阻滯導致的心動過緩、傳導阻滯和β2受體產生阻滯所帶來的支氣管痙攣，糖脂代謝紊亂等不良反應，且避免了谷濃度時對β1受體阻滯作用喪失的缺點，因此明顯提高了治療效能。

綜上所述，琥珀酸美托洛爾緩釋片服用方便（僅需一日一次），治療慢性收縮性左心功能衰竭時患者更能耐受更大的劑量，且有效性和安全性均高于酒石酸美托洛爾平片，值得臨床推廣。

[1]2007慢性心力衰竭診斷治療指南.中華醫學會心血管病學分會,中華心血管病雜志.

[2]β腎上腺素能受體阻滯劑在心血管疾病應用專家共識(2009).中華醫學會心血管病學分會,中華心血管病雜志編輯委員會.