鹽酸羅沙替丁醋酸酯脈沖控釋微丸的穩定性考察

廖鵬 洪江游 申樓

鹽酸羅沙替丁醋酸酯脈沖控釋微丸的穩定性考察

廖鵬 洪江游 申樓

目的 探討鹽酸羅沙替丁醋酸酯脈沖控釋微丸的穩定性。方法 以性狀、內容物色澤、釋藥時滯、含量等為穩定性重點考察項目，進行強光照射、高溫、高濕、加速、長期試驗等穩定性考察。結果樣品在高溫條件下，微丸衣膜漸變黃，釋藥時滯縮短;在高濕條件下，微丸雖然沒有受潮現象，但變得較透明，同時時滯縮短，釋藥速率加快;強光照射時脈沖控釋微丸各項指標均無明顯變化;在加速試驗中，微丸保持干燥，衣膜漸變黃，藥物含量基本不變，釋藥時滯縮短;在長期試驗中，微丸放置12個月，穩定性良好，各項考察指標符合有關規定。結論 所制微丸對光穩定，但在高濕、高溫條件下均不穩定，本品應在陰涼干燥處保存。

羅沙替丁;脈沖控釋;穩定性;微丸

消化性潰瘍是發病規律呈現明顯時辰性的一種多發病，有關研究表明，人體胃酸分泌從中午開始緩慢升高，至晚上20時左右急劇升高，22時左右形成高峰，抑制此時胃酸的分泌能顯著提高胃及十二指腸潰瘍的臨床治療效果［1］。本實驗設計制備的鹽酸羅沙替丁醋酸酯脈沖控釋微丸(ROXPCP)，早上飯后服用，在晚上胃潰瘍高發期時血藥濃度達到高峰，實現時辰治療的目的。為了有效控制藥品質量，探討該制劑在貯存過程中的穩定性，筆者依據中國藥典附錄XIXC中有關原料藥與藥物制劑穩定性試驗指導原則和膠囊制劑穩定性考察項目表所列考察項目，結合脈沖控釋微丸的釋藥特點，對自制脈沖控釋微丸的穩定性進行了初步考察。

1 儀器與試藥

Aeromatic流化床包衣機(德國NIRO);YG-A型藥物光照試驗儀(藥物制劑國家工程研究中心);BS224SSartorius精密分析天平(北京賽多利斯儀器系統有限公司);85-1恒溫磁力攪拌器(常州國華儀器廠);RS-8G智能溶出儀(天大天發科技有限公司);GZX-9246MBE鼓風干燥箱(上海博訊實業有限公司醫療設備廠);Ultimate 3000高效液相色譜儀(美國戴安);鹽酸羅沙替丁醋酸酯脈沖控釋微丸(ROX-PCP，自制，批號:100301、100302、100303)。

2 方法與結果

2.1 脈沖控釋微丸的制備［2］①包衣條件:出風溫度為(37.0±2.0)℃，包衣液流速為1.0～1.5 ml/min，噴霧壓力為0.12-0.16MPa。②含藥層包衣液:將鹽酸羅沙替丁醋酸酯(ROX)、羥丙甲基纖維素-E3(質量濃度為15 g/L)、氣相硅膠適量均勻分散于稀乙醇溶液中即得。③溶脹層包衣液:將交聯羧甲基纖維素納(質量濃度為30 g/L)和羥丙甲基纖維素-E3(質量濃度為1.8 g/L)均勻分散于水溶液中。④控釋層包衣液:蘇麗絲(固含物為8%)。⑤包衣方法:將蔗糖型空白丸芯(0.7～0.9 mm)置于流化床中，以底噴方式，按包衣條件進行包衣，依次包裹上含藥層、溶脹層和控釋層，其中溶脹層增重15%，控釋層增重24%。⑥后處理:每次包衣后流化干燥10 min，包衣完成后微丸置于烘箱中40℃固化12 h即得。制得微丸圓整度好，大小均勻。

2.2 含量測定色譜條件［3］色譜柱:DIONEX C-18柱;流動相:0.3%磷酸緩沖液(三乙胺調節pH值至6.2)-乙腈(78∶22);流速:1.0 m l/min;檢測波長275 nm;每次進樣量20μl。

2.3 微丸釋放度試驗［4］按中國藥典2010年版第二部附錄XC溶出度測定法第一法轉籃法的裝置，附錄XD釋放度測定法第二法的操作進行試驗。①試驗條件:釋放介質溫度恒溫在(37±0.5)℃，轉速100 r/min。②試驗方法:分別量取濃度為0.1 mol/L的鹽酸溶液750 ml注入每個溶出杯中，稱取制劑量的微丸(含ROX75 mg)放入轉藍中，啟動儀器并開始計時。分別在1～2 h用注射器吸取釋放液5 m l，0.45 μm微孔濾膜濾過，同時補加鹽酸溶液5 m l，第2小時取樣完畢并補充完等量鹽酸后，分別在各個溶出杯中等量注入濃度為0.2mol/L的磷酸鈉溶液250ml，此時溶出介質的pH調節為 6.8，同法于第 3、4、6、8、10、12 小時各取樣 5 ml，同時補加相同pH值的緩沖液5 ml，樣品用0.4μm微孔濾膜濾過。③含量測定:分別收集不同時間段的樣品續濾液，用高效液相色譜儀進行含量測定。

2.4 影響因素試驗［4-5］

2.4.1 高溫穩定性試驗 將脈沖控釋微丸分別置于40℃和60℃的條件下，于5、10 d取樣，觀察微丸的外觀性狀，測定含量及分析釋藥行為，并與0 d比較。結果見表1。

表1 ROXPCP不同溫度熱穩定性試驗

結果表明，高溫對微丸含量基本沒影響，但對外觀和釋藥有顯著影響。高溫放置5 d和10 d后，衣膜略發黃，且隨著溫度的升高和放置時間的延長，衣膜的黃色加深。釋藥時滯縮短超過1 h。

2.4.2 高濕穩定性試驗 將脈沖控釋微丸分別置濕度為75%和92.5%的恒濕器內，室溫避光放置，分別于5、10 d取樣，觀察微丸的外觀性狀，測定含量及分析釋藥行為，并與0 d比較，結果見表2。

表2 ROXPCP不同濕度穩定性試驗

結果表明，濕度對脈沖控釋微丸的含量基本沒有影響，但對外觀和釋藥有顯著的影響。在高濕條件下，微丸雖然沒有受潮現象，但變得較透明，且隨著濕度增加和放置時間延長，微丸透明度增加，釋藥時滯縮短超過1 h。

2.4.3 強光照射穩定性試驗 將脈沖控釋微丸置于光照箱中，在光照條件(4500Lx)下放置，分別于5、10 d取樣，觀察微丸的外觀性狀，測定含量及分析釋藥行為，并與0 d比較，結果見表3。

表3 ROXPCP強光照射穩定性試驗

結果表明，經不同時間長度光照后，脈沖控釋微丸外觀色澤、含藥量、釋藥時滯均無明顯變化。

2.5 加速試驗 根據穩定性影響因素試驗結果，發現自制控釋微丸受溫度和濕度的影響較大。將控釋微丸按治療量(含ROX 75 mg)稱量后裝入1號硬膠囊中，加速試驗條件為:溫度40℃，相對濕度75%。分別于7、30、60、90 、180 d 取樣，觀察外觀性狀、測定藥物含量及分析藥物釋放度，并與0 d比較，結果見表4。

表4 ROXPCP加速試驗

結果表明，在加速試驗條件下，微丸未見吸潮，但衣膜變黃。藥物含量基本不變，釋藥時滯提前約2 h。

2.6 長期試驗 取自制微丸3批，按市售包裝，在溫度(25±2)℃、相對濕度60% ±10%的條件下放置12個月，每3個月取樣一次，分別于0、3、6、9、12個月同法按穩定性重點考察項目進行檢測。將結果與0月比較。結果表明，樣品穩定性良好，各項考察指標符合有關規定。12個月以后，即18、24、36個月的考察仍在進行中。

3 討論

通過對穩定性的影響因素考察，發現ROXPCP對光較穩定，但在高溫、高濕條件下穩定性均較差。高溫、高濕對微丸的釋藥行為有顯著影響，高溫條件能明顯降低微丸的時滯，這可能與蘇麗絲衣膜的玻璃化轉變溫度較低有關，持續的高溫使衣膜發生軟化，衣膜結構受到影響，滲透性提高，釋藥時滯縮短［6］。高濕對微丸釋藥行為的影響，主要原因可能是由于脈沖控釋微丸溶層材料對濕度較敏感，即微丸的溶脹層材料交聯羧甲基纖維素納在高濕條件下易吸水膨脹，減少了微丸膨脹時間，從而減少了微丸的釋藥時滯。

經穩定性試驗考察表明，ROXPCP對光較穩定，但在高濕、高溫條件下均不穩定。故本品應在陰涼干燥處保存。

［1］Lemmer B.Implications of chronopharmacokinetics for drug delivery:antiasthmatics，H2-blockers and cardiovascular active drugs.Adv Drug Deliv Rev，1991，6(1):83.

［2］廖鵬，陳燕忠，呂竹芬，等.鹽酸羅沙替丁醋酸酯脈沖控釋微丸的研制.中國藥房，2010，21(17):1584-1587.

［3］廖鵬，陳燕忠，呂竹芬，等.鹽酸羅沙替丁醋酸酯脈沖控釋微丸體外釋放度考察.中國醫藥藥學雜志，2010，30(21):1819-1823.

［4］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典2010年版(二部).北京:化學工業出版社，2010:附錄XIXC 199-201.

［5］劉耀.單硝酸異山梨酯脈沖控釋微丸的研究.第三軍醫大學，2008.

［6］Crilles C.Larsen，Jorn M.Sonnergaard，Poul Bertelsen etc.Validation of an image analysismethod for estimating coating thickness on pellets.Eur JPharma Sci，2003，18:191-196.

522000 廣東省揭陽職業技術學院(廖鵬);海南康芝藥業股份有限公司(洪江游);廣東藥學院藥物研究所(申樓)

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