抗乙肝新藥重大突破性創新研發與產業化

趙健 （天津泰普藥品科技發展有限公司 天津300193）

1 開發背景

我國乙肝病毒（HBV）攜帶者占全球總數的1/3以上，約有一億三千萬人深受其害，且每年新增900～1 000萬人；慢性乙肝患者約4 000萬人，每年死于乙肝相關疾病有27萬，其中肝癌15萬之多。每年用于本病對癥治療的費用高達1 000億多人民幣；每年因該病所致的直接經濟損失至少5 000億人民幣，并且已經引發諸多社會問題，如澳抗陽性（乙肝病毒攜帶者）人群歧視等。面對巨大的乙肝治療市場，1998年，葛蘭素史克公司率先以專利保護新藥拉米夫定進入我國市場，獨占銷售10年，每年銷售額高達20億人民幣。但拉米夫定的缺點是耐藥發生率高。

2 主要意義

天津泰普藥品科技發展有限公司、天津藥物研究院、辰欣藥業股份有限公司與美國Gilead公司同步研發抗乙肝病毒新藥阿德福韋酯，實現重大突破性創新與產業化，并率先在國內上市。阿德福韋酯通過抑制病毒DNA聚合酶和逆轉錄酶活性，終止病毒DNA鏈的延長或導致病毒DNA鏈的斷裂而發揮抗乙肝病毒的作用，達到治療乙型肝炎的效果。作為一天一次的口服制劑，其抗病毒譜很廣，包括HBV、人體免疫缺陷病毒（HIV）和皰疹病毒，并具有長效、強效的抗病毒復制和獨特的抗耐藥性。本品與其他抗病毒藥相比，其特點是對臨床上所有HBV均有效，包括拉米夫定耐藥病毒。面對各種抗HBV藥物日益增加的耐藥性，這一特點具有很大的臨床價值。當時，美國Gilead公司以4種晶型專利保護阿德福韋酯的核心技術，天津藥物研究院與辰欣藥業股份有限公司沖破了美國專利技術壁壘和技術封鎖，通過結晶技術的研究，突破性地發現了世界上第Ⅴ種阿德福韋酯晶型，并在制劑中采用了固相分散體晶型新技術，申請發明專利5項，目前已授權3項，專利號為ZL02148744.8、ZL200410001081.3、ZL200710013424.1。從此，我國擁有了與美國等發達國家同樣先進的，且具有自主知識產權的抗乙肝病毒國家一類新藥。

3 創新點

3.1 創新點一：基于定溫定性混比的溶劑甄別技術

該技術在于創造出區別于美國4種晶型之外的全新晶型所需要的輔助溶劑，晶體溶劑的甄別決定了技術的成敗。為了實現技術目的，通過深入研發確定了特定溫度下多種溶劑按特定比例混合，實現了技術要求。

創新程度與創新難度分析：由于美國Gilead公司在1999年分別采用無水、甲醇、水合、鹽類4種結晶方式發現了阿德福韋酯的4種晶體類型，并在我國申請了專利保護，為了沖破專利封鎖，我們必須采用不同于上述4種結晶方式的溶劑來制造出新的晶體。我們采用了優選法對數十種溶劑進行了比例不同、成分不同的組合式定溫定性試驗，最終探索出了丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸異丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇、異丙醇、叔丁醇、四氫呋喃、甲苯及兩種或兩種以上混合液配比方案，為行業內的藥品研制探索出了溶劑甄別技術規范，在晶型發展方面促進了藥物結晶化學的技術進步。

3.2 創新點二：基于溶劑蒸發的高溫“Ⅴ型結晶”技術

在定溫定性的混比溶劑方案確定以后，本技術根據溶劑的沸點和揮發性進行了精密的溫度控制，使溶劑實現了完全的揮發，制造出了世界上唯一的完全有別于美國4種晶型的新型阿德福韋酯晶體，即“Ⅴ型結晶”體，并且獲得國家發明專利，專利號為ZL02148744.8。創造性地建立了晶型含量測定方法，并訂入國家質量標準。

創新程度與創新難度分析：阿德福韋酯是美國Gilead公司于1991年發明，專利號EP 481214（1992），1998年授權。同族專利為 JP 92230694、US5663159（1997）、US 5792756（1998）。但該專利中所報道的阿德福韋酯是通過柱層析得到的非晶態（即無定形）化合物，流動性或堆積密度較差，不具有大規模合成或配制成治療用制劑所需的性能，對光、濕、熱不穩定，不利于生產、儲存。

Gilead公司于1999年申請了阿德福韋酯的晶型及晶型制備工藝專利（WO9904774），該專利的保護內容在我國已陸續獲得授權。其專利保護了Ⅰ型（無水結晶型）、Ⅱ型（水合型）、Ⅲ型（甲醇溶劑化型）、Ⅳ型（富馬酸鹽或其他有機、無機鹽復合物）4種晶型及制備方法。

本項目突破性發現了國外專利保護的四種晶型以外的阿德福韋酯新的結晶形態，有效地突破了國外專利封鎖。相比于美國4種結晶方法而言，本項結晶技術既實現了獨一無二的晶型，又保證了晶體的純度，其質量和效果優于美國先在溶劑中結晶后去溶劑化的技術方式，即結晶過程和去溶劑化一次完成。因此，該項技術達到了世界領先水平，在國外藥物仿制再創新方面探索出了一條行之有效的技術途徑。

本項目技術的創新難度在于化合物晶型的多少無法預測，晶型的尋找也沒有規律可循，這些都為本技術的研發增添了較大的難度。早在1986年，國外已申請了本品的化合物專利，經過歷時十多年的研究，發現了4種不同的晶型，而我們在此基礎上尋找第5種晶型并且能夠達到成藥性具有相當大的難度。

3.3 創新點三：自主創新晶型含量控制技術

本技術采用粉末X射線衍射法對阿德福韋酯原料藥和片劑中晶型含量進行精密控制。原料藥采用標準曲線法，片劑采用外標法，對阿德福韋酯晶型含量進行準確而有效的控制，并且制定了企業晶型含量控制質量標準，經專家審定，已列入國家相應質量標準。

創新程度與創新難度分析：在阿德福韋酯晶型含量控制方面，美國的質量標準只有定性控制沒有定量控制，在國內其他品種中，粉末衍射方法也只用于定性控制未用于定量控制，而本技術可以同時進行定性和定量控制，因此，該項技術達到了國際領先水平。

本項目技術的創新難度在于國內外沒有現成的經驗可以借鑒，沒有任何文獻可以參考，我們在完全自主研發的基礎上，創立了晶型含量定性定量控制體系，為國內同行業藥品質量定性定量控制探索出了切實可行的控制技術方案。

3.4 創新點四：自主創新溫和型、高收率、低成本的阿德福韋酯合成技術

創新程度與創新難度分析：由于本項技術在溫和型、高收率和低成本的突破性研發上，使阿德福韋酯的最終成本遠遠低于美國和英國，即直接表現為零售價的巨大差別。例如美國Gilead和英國的葛蘭素史克公司的阿德福韋酯片（賀維力）在國外售價22.54美金，香港70港元，國內為21.3人民幣，而本項目產品在國內的售價最低僅有7元，為國內廣大乙肝患者節約了高額的治療成本。因此，本項技術達到了國際領先水平，同時在制藥行業的低成本、高收率、低污染、環境友好的合成技術方面，促進了行業技術進步。

本項目技術的難度在于既要保證高收率、高品質，又要降低合成成本，還要兼顧低污染、環境友好以及員工的勞動保護等諸多矛盾問題的解決，需要實現高難度的動態平衡。

3.5 創新點五：基于聚乙二醇分子鏈間隙的阿德福韋酯分子嵌入技術

本項技術利用聚乙二醇的分子鏈的天然間隙，通過熔融和固相分散等技術手段，使阿德福韋酯小分子嵌入到聚乙二醇分子鏈的間隙中，既保證了阿德福韋酯小分子在聚乙二醇助劑中的均勻分布，促進了阿德福韋酯的分子游離和人體吸收，又實現了阿德福韋酯分子的穩固依附和防水保護，為國內制藥行業固體制劑制備所涉及的治療成分穩固依附和防水保護，探索出了一整套高端技術規范。

利用該項創新技術研制成功“阿德福韋酯-聚乙二醇固相分散體”，世界獨創阿德福韋酯“干法壓片產業化成套工藝”，將發達國家該產品的質量標準指標提高了一倍。改善了產品的藥動力學性質，具有明顯的緩釋效果，更符合每天一次用藥的要求。

創新程度與創新難度分析：經過圖譜分析，證實了本項技術的技術效果。在美國和英國同類技術開發中，尚未發現同類技術的研究和使用，因此，本技術不僅國內首創而且世界上獨一無二，同時開創了阿德福韋酯片劑中對分子的穩固依附和防水保護的先河。該技術已經獲得發明專利，專利名稱和專利號為：阿德福韋酯和聚乙二醇共融物及其制備方法，ZL2004100010813。

本項目技術難度在于阿德福韋酯小分子嵌入聚乙二醇分子間隙的均勻性，以及所涉及到的宏觀操作手段，如果宏觀技術手段采用不當或出現偏差，都會嚴重影響阿德福韋酯小分子嵌入的均勻效果，更嚴重的情況下會導致阿德福韋酯小分子發生分子鍵斷裂。因此，本技術的成功研制具有相當大的研發難度。

3.6 創新點六：基于阿德福韋酯純度的過程監控技術

學科分類名稱：藥品檢測技術。代碼：3504020。

支持該項創新的旁證材料：國家食品藥品監督管理局頒布的阿德福韋酯及其片劑質量標準，標準編號：YBH09882005，YBH09892005。

根據藥品質量源于設計的理念，本項技術在內控標準的指導下，從合成起始原料、各步中間體、反應過程中的溫度、水分含量、溶劑試劑等分步實時控制，形成整個過程的實時監測和控制體系。

創新程度與創新難度分析：本項技術優于美國和英國基于阿德福韋酯純度的過程監控技術，使得阿德福韋酯質量標準中單酯和有關物質總量兩項指標遠低于美國和英國同類公司的標準。

本項目技術的創新難度在于最后一步阿德福韋酯的成酯過程、新晶型的生成過程以及片劑制備過程中要實時、嚴格、準確地控制水分含量，稍有偏差就會導致單酯及有關物質總量超標。從上述有關物質的對照表中證明該項技術的水平已達到了國際領先。

4 社會效益、經濟效益

本項目于2005年4月取得國家一類新藥證書和生產批件，并于2005年5月在國內率先上市，近3年累計完成銷售收入187 398萬元，新增利潤57 609.94萬元，新增稅收35 007.09萬元，新增就業人數421人。本品上市至今乙肝患者受益人群達到7 000多萬人次，直接節省醫療費用253.61億元，至目前為止耐藥發生率低于國外報道數據。為國內患者使用最多的阿德福韋酯制劑。

目前，由多家單位聯合研制的國家一類新藥阿德福韋酯（商品名分別為代丁、丁賀）有全國分銷商500多家，零售藥店10 000多家，應用醫院1 500余家，已占領同品種市場份額60%以上，力壓葛蘭素史克公司的賀維力，領先國內市場。

本項目不僅創造了巨大的經濟效益和社會影響，而且有力推動了抗乙肝新藥產業技術和行業技術進步，為國內醫藥行業突破專利保護進行新藥仿制再創新提供了一個可供借鑒的范例。■