胰島素給藥方式的研究進展

李光華綜述，房志仲審校

（1.天津市兒童醫院藥劑科，天津300074；2.天津醫科大學藥學院藥劑學教研室，天津300070）

糖尿病（DM）是一種嚴重威脅人類健康和生活質量的慢性病。近年來，隨著我國人民生活水平的提高和生活方式的改變，其發病率呈逐年增長趨勢，成為繼心血管疾病、癌癥之后對人類健康威脅最大的第三種疾病。對糖尿病的治療日益成為國內外學者的研究熱點。胰島素（INS）是1型糖尿病（T1DM）或晚期2型糖尿病（T2DM）患者日常治療必不可少的藥物。由于INS不易透過生物膜，在胃腸道被消化酶破壞，故一直以注射給藥為主，不僅用藥不便，而且長期注射會給患者帶來軀體和心理上的痛苦，并伴有多種不良反應，如低血糖反應、皮下脂肪萎縮、注射部位炎癥和硬結等。因此，研究非注射途徑給藥吸收也已成為現今研究的熱點。現就目前INS給藥吸收途徑研究進展進行闡述。

1 注射給藥

注射給藥主要有3種方式：注射器、胰島素筆和胰島素泵。

1.1 注射器 最早的注射器為普通的1mL注射器，胰島素用量需根據注射器上的刻度進行換算，注射劑量準確，價格低廉，但不便攜帶、注射時疼痛明顯，現已很少使用。目前應用較為廣泛的BD注射器為美國進口的一次性胰島素專用注射器，使用時可直接根據刻度標識注入胰島素，不需進行換算，注射劑量更準確，直徑僅數毫米的BD針頭可明顯減輕痛感，但仍有攜帶不便的缺點。高壓無針注射器是利用高壓氣流噴射的原理，以噴霧的形式將胰島素通過注射器的微孔噴射到患者皮下，藥液與周圍組織接觸、擴散，進入血液循環而發揮作用，無需通過針頭注射，適用于痛覺敏感患者，但價格較高，操作復雜，注射劑量不準確，可致患者局部皮膚青腫的缺點限制了其臨床應用，現已基本淘汰。

1.2 胰島素筆 胰島素筆將胰島素和注射器合二為一，可以長期反復使用。其大小比鋼筆略大，可隨身攜帶，操作簡單靈活，注射劑量準確，注射部位基本無痛，目前廣泛應用于臨床[1]。隨著材料科學、數字技術的快速發展，兼有語音提示和數字顯示的胰島素筆已推出。禮來公司[2]與Batelle醫療器械公司合作，共同研制出一種智能記憶數字注射筆（MemoirPen），目前已在美國正式上市。該智能記憶數字注射筆不僅能自動記錄患者所用的胰島素的劑量，還能將患者最高血糖值、最低血糖值以及進食引起血糖波動的情況一一記錄在筆桿里的芯片中，有助于經治醫生及時了解患者的飲食、血糖及胰島素實際使用情況，該胰島素筆是數字技術與注射器的完美結合。

1.3 胰島素泵 胰島素泵是一種由微電腦控制的、可持續微量皮下輸注胰島素 （continuous subcutaneous insulin infusion，CSII）的裝置，20世紀 60年代由Arnold Kadish博士發明的可連續輸注胰島素的設備被認為是胰島素泵的前身。胰島素泵根據結構不同可分為開環式和閉環式兩種[3]，現仍處于早期研發階段，現有的帶泵治療仍以開環式胰島素泵治療為主導方式。它能模擬正常人體胰島素分泌模式，通過特殊的微管將胰島素持續可變地輸入皮下，既可維持24 h基礎胰島素輸注，抑制肝糖生成，使夜間和兩餐之間的血糖平穩下降，又可每餐追加負荷量胰島素以控制餐后血糖高峰，因而獲得更穩定的血糖控制，使低血糖發生率明顯減低，血糖漂移度減小[4]。同時程序化的設置有利于夜間血糖控制，有效解決了“黎明現象”。對于胰島素分泌絕對缺乏的T1DM患者和血糖波動大、不適宜藥物治療的妊娠糖尿病患者來說是安全、可靠且最理想的選擇[5-6]。最近，Yang等[7]對血糖控制不佳（空腹血糖≥14.0mmol/L）的T2DM患者給予為期2周的CSII治療，在治療前后行正糖高胰島素鉗夾試驗。研究發現CSII治療能使患者的血糖水平和整體葡萄糖攝取得到明顯改善，且DM患者升高的血漿成纖維細胞生長因子（FGF）-21水平也顯著下降，并與胰島素敏感性的增強相關。提示CSII治療能有效地解除高葡萄糖毒性、改善胰島B細胞功能和減輕胰島素抵抗，從而減少DM并發癥的發生。

2 胰島素非注射途徑吸收

2.1 肺吸入吸收 肺具有吸收表面積大、血液循環豐富、肽類水解酶活性低、藥物易穿透的特點，為胰島素吸收的理想生理環境。若加入促吸收劑，效果會更佳。選用合適的吸收促進劑有利于胰島素的肺部吸收[8]。肺泡表面活性物質、磷脂類化合物以及酰膽堿類物質均有促進肺泡內胰島素吸收和提高肺內胰島素生物利用度的作用。與單純肺內噴注胰島素比較，同時肺內噴注肺泡表面活性物質的動物能得到更好的血糖控制，且血清胰島素水平更高。有學者對接受傳統降糖治療和肺吸入胰島素治療的T2DM患者進行了為期2年的隨訪后發現，兩組患者的肺功能無明顯差異，肺吸入胰島素的耐受性良好，無嚴重不良事件發生[9]。國內的有關研究也得出了相似的結果[10]。這種新的給藥方式似乎為替代傳統的注射方式帶來了希望。但是首個吸入式胰島素產品Exubera（EXU）在上市數年后由于銷售不佳而退出市場使得該類產品的研發停滯不前。同時，有些專家對于使用EXU的患者肺癌的發生率增高而對該產品的安全性提出質疑也使其前景不容樂觀[11]。

2.2 經皮吸收 與口服和注射相比，胰島素經皮給藥雖然吸收率較低，但能避免胃腸道及肝臟對這類藥物的破壞，而且能減少注射給藥給患者帶來的痛苦和不便。這種方式同時具有血藥濃度平緩、藥效持續時間長、作用強度與時間可用貼敷的面積和時間調節等優點。但由于這類藥物多為親水的極性分子，且分子量較大，易形成聚集體，很難透過皮膚的角質層。Andrews等[12]研究發現，有活力的表皮層是限制胰島素透皮吸收的主要屏障。采用微晶磨皮術去除全表皮能有效提高胰島素的經皮滲透性，使血糖水平明顯下降，達到與皮下注射相似的效果。此外，水凝膠作為一種生物相容性好、具有良好的機械和熱力學特性的載體材料，也被用于胰島素的經皮吸收系統。研究發現水凝膠包裹使胰島素納米粒分子的經皮彌散和滲透速率明顯提高[13]。離子導入法和透皮促進劑的合并使用發現，脈沖電流能夠改變皮膚角質層毛孔及汗腺內脂類基質的排列，使其親水性提高，有助于親水性藥物的透皮吸收。

2.3 口服吸收 胰島素的口服吸收受到藥物自身和胃腸道多種因素的影響：（1）作為多肽鏈，胰島素可被胃腸道的消化酶降解失活，胃中的胃蛋白酶，腸道中的胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、羧肽酶和胰島素降解酶都能導致胰島素的完全變性。（2）胰島素相對分子質量大，較難通過腸道的黏膜屏障。胃腸道上皮緊密排列的上皮細胞，小腸上皮微絨毛中存在的各種酶，小腸上皮層存在的糖萼以及含糖蛋白、酶、電解質、水的黏液，構成了胰島素口服吸收的天然屏障。（3）進入血液循環以后,肝臟的首過效應也嚴重影響了胰島素的吸收利用。（4）胰島素本身有構象穩定性問題。為了克服影響胰島素口服吸收的各種因素，人們在胰島素的新劑型研究方面做了大量的工作，以期促進胰島素在胃腸道黏膜的吸收。其中主要的研究方向有：微囊和微球、納米粒、脂質體、乳劑、凝膠劑[14-16]。

2.4 鼻腔吸收 鼻黏膜內血管豐富，黏膜上蛋白酶含量也比胃腸道中的少，減少了INS被酶破壞失活，提高了藥物的生物利用度。許多藥動學研究表明鼻黏膜吸收INS的機制與體內內源性的INS釋放極為相似，為鼻腔INS給藥提供了理論依據。為提高吸收時的生物利用度，常采用固醇類或甾甙類親脂性物質做吸收促進劑，將其與INS做成混懸液作用于鼻黏膜中的類脂膜而增加INS的吸收。然而，目前為止，文獻報道的生物利用度最高為59.2%，相對來說較低，因此在這方面目前尚無突破性的進展。還需進一步深入研究開發，尋找合適的給藥途徑及劑型[17-18]。

2.5 腹腔內吸收 腹腔內吸收是國外研制出的一種裝置叫皮下腹膜入口裝置，將它移植在臍上，埋在皮下，內部開口在腹腔，輸液器開關在腹腔壁，通過該開關每日向腹腔內注射所需INS。對DM大鼠和T1DM患者的研究均表明，每日多次腹腔內胰島素輸注使研究對象的血糖得到理想控制。聯合血糖感應裝置能使這種胰島素輸注系統達到類似人工胰島的效果[19-20]。

2.6 直腸吸收 直腸吸收有兩大優點：直腸內pH值接近中性或微堿性，且水解酶活性低，藥物極少被破壞。可基本避免肝臟的首過效應。因此直腸吸收是一條頗為理想的吸收途徑。但胰島素是大分子藥物,直腸內吸收相對困難，因而要加入促吸收劑，以提高生物利用度[20-21]。

2.7 口腔黏膜吸收 口腔黏膜粘附給藥是指藥物借助于有粘附性的高分子聚合物，與口腔黏膜產生粘附作用，從而使藥物經口腔黏膜吸收進入循環系統，或發揮局部治療作用。頰黏膜的吸收表面積為100～200 cm2，通透良好，蛋白酶活性較低，血管豐富。因此，頰黏膜吸收也不失為肽類藥物較適合的一種吸收途徑。但一般而言這種給藥方式的生物利用度較低，需促透劑的幫助。黏膜吸收制劑Oral-lyn由重組人INS和吸收促進劑組成，配合Rapidist TM裝置，可將藥物以細小的霧狀形式噴入口腔，吸收后40～60min達到峰濃度，240min降至最低濃度。但是由于口腔內影響藥物吸收的因素較多，吸收劑量的穩定性也較差，因此在短期內很難應用于臨床[23]。

3 小結

皮下注射一直是糖尿病患者的主要胰島素吸收途徑。但在實際應用中因需要頻繁注射給患者帶來的痛苦及恐懼心理而直接影響到患者的依從性。目前認為口服胰島素是最有發展潛力的，其優點在于較注射吸收更加方便，缺點是胰島素的口服生物利用度較低，口服制劑的質量標準及穩定性問題尚未解決。但是從藥物制劑于患者使用便利為準則考慮時，口服制劑應為優先選擇。隨著新型制藥工藝和材料科學的發展，相信在不久的將來一定會使非注射胰島素制劑廣泛應用于臨床，給糖尿病患者帶來新的福音。

[1]Pearson TL.Practicalaspects of insulin pen devices[J].DiabetesSci Technol,2010,4（3）:522

[2]Breslin SD,IgnautDA,Boyd D E.Lessons learned during the developmentof HumaPen誖MemoirTM,an insulin pen with amemory feature[J].JDiabetes SciTechnol,2010,4（3）:540

[3]Olsovsky J.Modern technologies in diabetology.CSII（continuous subcutaneous insulin infusion） and CGM （continuous glucose monitoring）in clinicalpractice[J].Vnitr Lek,2011,57（11）:919

[4]劉付貞，陳文璞，陳育.短期胰島素泵治療對初診2型糖尿病患者胰島β細胞功能的影響[J].西安交通大學學報，2009，30（3）:340

[5]Matejko B,Cyganek K,Katra B,etal.Insulin pump therapy is equally effective and safe in elderly and young type 1 diabetes patients[J].Rev DiabetStud,2011,8（2）:254

[6]Castorino K,Paband R,Zisser H,etal.Insulin pumps in pregnancy:using technology to achieve normoglycemia in women with diabetes[J].Curr Diab Rep,2012,2（1）:53

[7]YangM,Dong J,Liu H,etal.Effectsofshort-term continuous factor-21 levels in patientswith newly diagnosed type2 diabetesmellitus[J].PLoSOne,2011,6（10）:e26359

[8]Depreter F,Burniat A,Blocklet D,etal.Comparative pharmacoscintigraphic and pharmacokinetic evaluation of two new formulationsof inhaled insulin in type1 diabetic patients[J].Eur JPharm Biopharm,2012,80（1）:4

[9]Raskin P,Heller S,HonkaM,etal.Pulmonary function over 2 years in diabetic patients treated with prandial inhaled technosphere insulin orusualanti diabetes treatment:a randomized trial[J].Diabetes ObesMetab,2012,14（2）:163

[10]徐培紅，陳宇紅，王衛慶，等.胰島素粉霧劑與注射劑治療2型糖尿病的隨機對照臨床研究[J].中國新藥與臨床研究，2007，26（9）:659

[11]Heinemann L.New waysof insulin delivery[J].Int JClin PractSuppl,2011（170）:31

[12]Andrews S,Lee JW,Choi SO,etal.Transdermal insulin delivery usingmicrodermabrasion[J].Pharm Res,2011,28（9）:2110

[13]Zu Y,Zhang Y,Zhao X,etal.Preparation and characterization of chitosan-polyvinyl alcohol blend hydrogels for the controlled releaseofnano-insulin[J].Int JBiolMacromol,2012,50（1）:82

[14]Sun S,Liang N,Kawashima Y,etal.Hydrophobic ion pairing of an insulin-sodium deoxycholate complex for oraldelivery of insulin[J].Int JNanomedicine,2011,6:3049

[15]Jin Y,Song Y,Zhu X,etal.Goblet cell-targeting nanoparticles for oral insulin delivery and the influenceofmucuson insulin transport[J].Biomaterials,2012,33（5）:1573

[16]Card JW,Magnuson B A.A review of the efficacy and safety of nanoparticle-based oral insulin delivery systems[J].Am JPhysiol Gastrointest Liver Physiol,2011,301（6）:G956

[17]CraftS,Baker LD,Montine T J,etal.Intranasal insulin therapy for alzheimer disease and amnesticmild cognitive impairment:A pilot clinical trial[J].Arch Neurol,2012,69（1）:29

[18]林潤好.胰島素鼻腔給藥的研究進展[J].現代醫藥衛生，2011，8:1189

[19]Taylor M J,Tanna S,Sahota T.In vivo study of a polymeric glucose-sensitive insulin delivery system usinga ratmodel[J].JPharm Sci,2010,99（10）:4215

[20]Renard E,Place J,Cantwell M,etal.Closed-loop insulin delivery usingasubcutaneousglucose sensorand intraperitoneal insulin delivery:feasibility study testing a new model for the artificial pancreas[J].DiabetesCare,2010,33（1）:121

[21]du Plessis LH,Ko tzéA F,Junginger H E.Nasaland rectaldelivery of insulin with chitosan and N-trimethyl chitosan chloride[J].Drug Deliv,2010,17（6）:399

[22]Krishnankutty R K,Mathew A,Sedimbi S K,etal.Alternative routes of insulin delivery[J].Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban,2009,34（10）:933

[23]Jain D,Panda AK,Majumdar DK.EudragitS100 entrapped insulin microspheres fororaldelivery[J].AAPSPharm SciTech,2005,6（1）:E100