紫杉醇、奧沙利鉑、氟尿嘧啶方案聯(lián)合自體CIK細(xì)胞輸注治療Ⅳ期胃癌的療效與安全性研究

張 彤，任國平，張 蕊

胃癌是我國常見的消化道惡性腫瘤，其發(fā)病率與死亡率位居各類腫瘤的首位［1］。幾項早期的臨床研究表明，晚期胃癌如果不化療，中位生存期只有3～4個月，而化療后可達1年，且化療可提高生活質(zhì)量［2］，但總體來說晚期胃癌預(yù)后仍差。晚期胃癌的化療一直無“金標(biāo)準(zhǔn)”方案，近年來紫杉醇，奧沙利鉑，氟尿嘧啶方案治療進展期胃癌因療效確定，在臨床應(yīng)用日益廣泛。但此方案因多藥聯(lián)合化療，不良反應(yīng)發(fā)生率增高，患者免疫功能下降明顯，臨床應(yīng)用受到限制。而細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞 (CIK細(xì)胞)可對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生直接殺傷作用，進入體內(nèi)的活化的CIK細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答系統(tǒng)，間接殺傷腫瘤細(xì)胞，可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。通過CIK細(xì)胞殺傷作用清除不能手術(shù)切除的極微小癌灶和體內(nèi)散存的癌細(xì)胞，可起到延緩或阻止腫瘤的轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)，提高晚期胃癌患者的細(xì)胞免疫功能，改善患者生活質(zhì)量等綜合作用，近期療效確切且無明顯毒副作用。本研究旨在探討化療聯(lián)合CIK細(xì)胞輸注治療晚期胃癌是否能提高近期有效率、降低不良反應(yīng)發(fā)生率、延長中位疾病進展時間和總生存時間，為治療進展期胃癌尋找一種更為安全有效的治療模式。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析我科2008年5月—2010年3月應(yīng)用紫杉醇、奧沙利鉑、氟尿嘧啶方案聯(lián)合自體CIK細(xì)胞輸注治療的34例經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實的Ⅳ期胃癌患者，其中男21例，女13例，年齡38～74歲，中位年齡58歲，均為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，術(shù)后復(fù)發(fā)或不能手術(shù)的患者。患者至少有一個可測量的病灶并經(jīng)病理學(xué)檢查證實。病理類型:低分化腺癌15例，中分化腺癌13例，黏液腺癌2例，印戒細(xì)胞癌1例，管狀腺癌3例。原發(fā)部位:賁門22例，胃竇7例，胃體5例。轉(zhuǎn)移部位:肝轉(zhuǎn)移17例，肺轉(zhuǎn)移5例，腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移28例，鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移6例，盆腔轉(zhuǎn)移1例，骨轉(zhuǎn)移8例。其中單一部位轉(zhuǎn)移11例，2個及以上部位轉(zhuǎn)移23例。患者卡氏評分≥60分，預(yù)計生存期＞4個月，化療前血常規(guī)、心電圖基本正常，肝腎功能≤1.5倍正常值范圍，無外周神經(jīng)疾病，體能狀況評分 (ECOC)0～1分。每位患者治療前均簽署化療同意書、自體CIK治療知情同意書和病情告知書。

1.2 治療方法 自體CIK細(xì)胞治療操作流程:采血前1 d對患者進行血常規(guī)檢測，白細(xì)胞數(shù)＜8×109/L者注射1～2支集落刺激因子。采血前再急查血常規(guī)，確認(rèn)患者白細(xì)胞數(shù)≥8×109/L時方可采血。培養(yǎng)14 d后細(xì)胞成熟，數(shù)量達 (1～100)×109/L。對細(xì)胞培養(yǎng)物進行無菌檢測，經(jīng)第三檢驗方和實驗室自身檢測均無菌后安排進行回輸。

化療方案:確認(rèn)患者白細(xì)胞數(shù)≥8×109/L時進行自體CIK細(xì)胞采血，送入實驗室進行CIK細(xì)胞培養(yǎng)，第1天。紫杉醇135 mg/m2，第2天，紫杉醇使用前嚴(yán)格按照說明書進行預(yù)處理。氟尿嘧啶500 mg/m2，1次/d，化療泵持續(xù)靜脈滴注，第3～7天;奧沙利鉑100 mg/m2靜脈滴注，維持3 h，第3天。CIK細(xì)胞實驗室培養(yǎng)成熟后回輸，第14天。21 d為1個周期，2個周期后評價療效?；熐俺Ｒ?guī)給予托烷司瓊止吐治療，至少完成2個周期化療。如果化療后患者中性粒細(xì)胞計數(shù)≤1.5×109/L或血小板計數(shù)≤75×109/L，延遲化療，不超過2周;如果出現(xiàn)Ⅳ級粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，Ⅲ級以上神經(jīng)毒性及Ⅳ級黏膜反應(yīng)，化療藥物劑量減少25%;如果出現(xiàn)兩次Ⅳ級粒細(xì)胞減少則中止治療。

1.3 療效評價 參考實體瘤療效標(biāo)準(zhǔn) (reponse evaluation criteria in solid tumors，RECIST)，分為完全緩解 (complete response，CR):所有已知病灶消失并保持最少4周;部分緩解(partial response，PR):可測量腫瘤面積＞50%并保持最少4周;穩(wěn)定 (stable disease，SD):腫瘤面積縮小＜50%或增大≤25%至少4周;疾病進展 (progressive disease，PD):腫瘤面積增大＞25%;總有效率 (total effective rate) =完全緩解率+部分緩解率。毒性反應(yīng)按WHO抗癌藥物毒性評價標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度。疾病進展時間 (time to progression，TTP)為自化療開始至疾病進展的時間?？偵鏁r間 (overall survial，OS)為自化療開始至死亡或末次隨訪的時間。采用電話進行隨訪，以2011－12－01為隨訪終點。本組無失訪病例，中位隨訪時間為12個月，均可評價療效。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計分析，采用Kaplan－Meier法計算中位疾病進展時間和總生存時間，繪制生存曲線。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 本組患者化療2～6個周期，中位4個周期，共82個周期，均可評價療效?？傆行蕿?0.5%(24/34)，其中完全緩解率為2.9% (1/34)，部分緩解率為67.6%(23/34)，穩(wěn)定率為23.6% (8/34)，疾病進展率為5.9%(2/34)。中位疾病進展時間為 8.3個月〔95%CI(4.2，12.5)，見圖1〕;中位總生存時間為 11.2個月〔95%CI(6.9，20.5)，見圖2〕。

2.2 毒性反應(yīng) 本組患者主要毒性反應(yīng)為外周血細(xì)胞下降、消化道反應(yīng)、脫發(fā)及外周神經(jīng)毒性 (見表1)。

表1 紫杉醇、奧沙利鉑、氟尿嘧啶方案聯(lián)合自體CIK細(xì)胞輸注治療34例Ⅳ期胃癌患者的毒性反應(yīng)評價 (n=34)Table 1 Toxicity of Paclitaxel plus Oxaliplatin and Fluorouracil combined with autologous CIK cell infusion in the treatment of advanced gastric cancer

圖1 紫杉醇、奧沙利鉑、氟尿嘧啶方案聯(lián)合自體CIK細(xì)胞輸注治療Ⅳ期胃癌患者的疾病進展時間曲線 (n=34)Figure 1 Time to progression rate of Paclitaxel，Oxaliplatin，F(xiàn)luorouracil combined with autologous CIK cell infusion in the treatment of advanced gastric cancer

圖2 紫杉醇、奧沙利鉑、氟尿嘧啶方案聯(lián)合自體CIK細(xì)胞輸注治療Ⅳ期胃癌患者的總生存時間曲線 (n=34)Figure 2 Overall survial rate of Paclitaxel，Oxaliplatin，F(xiàn)luorouracil combined with autologous CIK cell infusion in the treatment of advanced gastric cancer

3 討論

細(xì)胞過繼性免疫治療是通過給患者輸注活性細(xì)胞達到抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞的目的，是腫瘤生物治療的一種。該療法被譽為腫瘤綜合治療措施中的第4種治療模式［3］。在腫瘤的綜合治療中發(fā)揮重要的作用。CIK細(xì)胞是將人外周血單個核細(xì)胞在體外用多種細(xì)胞因子 (如IL－2，IL－1α，IFN－γ，CD3McAb)共同培養(yǎng)一段時間后獲得的一群異質(zhì)細(xì)胞。具有T淋巴細(xì)胞強大的抗瘤活性和非主要組織相容性復(fù)合體 (MHC)限制性的優(yōu)點。與其他過繼性免疫治療細(xì)胞比較，具有增殖速度快、活性高、殺瘤譜廣等優(yōu)點，T細(xì)胞和T細(xì)胞是CIK群體中的主要效應(yīng)細(xì)胞［4－6］，CIK細(xì)胞在人體內(nèi)可以在不損傷機體免疫系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的前提下對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生直接殺傷作用，調(diào)節(jié)宿主免疫功能。楊光等［7］報道自體CIK細(xì)胞治療晚期惡性腫瘤部分緩解率為15.8%，Karnofsky評分提高率為76%。鞏新建等［2］報道胃癌術(shù)后自身CIK細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞聯(lián)合治療能明顯提高胃癌Ⅰb、Ⅱ、Ⅲa患者的無瘤生存期和生活質(zhì)量，而對Ⅲb期患者療效不明顯。代震波等［8］報道CIK細(xì)胞對胃癌SGC－7901細(xì)胞株有明顯的殺傷作用，而與氟尿嘧啶聯(lián)用時殺傷作用降低，原因為氟尿嘧啶輸注后4 h即進行CIK細(xì)胞治療所致，在臨床應(yīng)用中，與化療應(yīng)有時間間隔，待化療藥物代謝后應(yīng)用CIK細(xì)胞。趙群等［9］應(yīng)用奧沙利鉑結(jié)合CIK細(xì)胞對人胃癌裸鼠腹膜移植模型體內(nèi)抗腫瘤作用的實驗研究表明，CIK細(xì)胞聯(lián)合奧沙利鉑后，通過不同途經(jīng)共同抑制腫瘤細(xì)胞的生長，其抗腫瘤作用較單獨化療或單獨應(yīng)用CIK細(xì)胞的作用更強。這為臨床上應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合CIK細(xì)胞以提高抗瘤效果提供了依據(jù)。

紫杉醇、奧沙利鉑、氟尿嘧啶聯(lián)合方案在晚期胃癌的治療上取得較好療效。李玉升［10］報道紫杉醇單藥有效率達20%左右，聯(lián)合5－氟尿嘧啶 (5－Fu)或鉑類藥物有效率達50%。奧沙利鉑是第三代鉑類藥，藥理學(xué)特性與其他鉑類藥相似，其毒性小，單藥有效率達26%，聯(lián)合5－Fu有效率達44.9%［11］。我科2008年5月—2010年3月共應(yīng)用紫杉醇、奧沙利鉑、氟尿嘧啶方案聯(lián)合自體CIK細(xì)胞輸注治療34例Ⅳ期胃癌患者，總有效率為70.5%(24/34)，其中完全緩解率為2.9%(1/34)，部分緩解率為67.6% (23/34)，穩(wěn)定率為23.6%(8/34)，疾病進展率為5.9%(2/34)。中位疾病進展時間為8.3個月，中位總生存時間為11.3個月。主要毒性反應(yīng)為外周血細(xì)胞下降、脫發(fā)及外周神經(jīng)毒性。其中Ⅰ～Ⅲ度粒細(xì)胞減少率為76.5%，Ⅳ度粒細(xì)胞減少率為2.9%。經(jīng)及時應(yīng)用人粒細(xì)胞集落刺激因子治療，粒細(xì)胞數(shù)量均可恢復(fù)正常，無因此推遲化療者。Ⅰ～Ⅲ度血小板減少率為38.2%，未見Ⅳ度血小板減少。Ⅰ～Ⅲ度貧血發(fā)生率為44.1%，未見Ⅳ度貧血發(fā)生。因血小板及紅細(xì)胞恢復(fù)較慢，雖經(jīng)支持治療恢復(fù)正常，共有9例患者因此而推遲治療，延遲時間均＜1周。Ⅰ～Ⅲ度惡心、嘔吐發(fā)生率為61.8%，多見Ⅰ～Ⅱ度，未見Ⅳ度惡心、嘔吐，在化療期間常規(guī)應(yīng)用5－羥色胺受體抑制劑可有效地減少惡心、嘔吐發(fā)生率，本組無因消化道反應(yīng)退出治療者。Ⅰ～Ⅱ度口腔黏膜發(fā)生率為11.8%，Ⅰ～Ⅲ度脫發(fā)發(fā)生率為88.2%，Ⅰ～Ⅱ度周圍神經(jīng)病發(fā)生率為44.1%。無因毒性反應(yīng)終止治療者，無治療相關(guān)死亡。

近年來，西紫杉醇、伊立替康、奧沙利鉑、紫杉醇、卡培他濱、替吉奧等新型化療藥物及靶向藥物聯(lián)合治療晚期胃癌較傳統(tǒng)方案取得一定改善，但總體預(yù)后仍不理想。如何利用綜合手段，設(shè)計個體化治療方案，盡量提高患者生存質(zhì)量及時間，減少治療相關(guān)不良反應(yīng)，仍是臨床上關(guān)注的重點。本研究應(yīng)用紫杉醇、奧沙利鉑、氟尿嘧啶方案聯(lián)合自體CIK細(xì)胞輸注治療34例Ⅳ期胃癌患者，療效顯著，毒性較輕，治療順應(yīng)性好，且提高了患者的生存質(zhì)量，值得進一步推廣。

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