生長(zhǎng)抑素類似物聯(lián)合依維莫司治療胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床療效觀察

陳曉蘭 尚慶玲 李 慧

（信陽(yáng)市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南 信陽(yáng) 464000）

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（P-NEN）在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤屬于較特殊的一類[1]。臨床通常選擇根治性切除原發(fā)灶來(lái)治療P-NEN，但由于缺乏激素相關(guān)的臨床表現(xiàn)，多數(shù)無(wú)功能患者直至腫瘤引起壓迫才被診斷，此時(shí)腫瘤大多已向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，患者失去最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，因此這類患者的治療多以延緩疾病進(jìn)展、改善臨床癥狀為主[2]。故藥物治療在P-NEN 綜合治療中必不可少。生長(zhǎng)抑素類似物（SSAs）是目前P-NEN 的首選治療藥物[3]。而高靶向性藥物依維莫司近年來(lái)也不斷被用于腫瘤的治療中[4]。本研究旨在探討生長(zhǎng)抑素類似物與依維莫司聯(lián)合方案在PNEN 中的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取我院于2016年3月至2017年10月收治的54例無(wú)功能胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，將其按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（n=27）與對(duì)照組（n=27）。對(duì)照組男16例，女11例；年齡26～75歲，平均（52.14±8.27）歲；WHO 消化系統(tǒng)腫瘤分級(jí)[5]：G1 級(jí)12例，G2 級(jí)15例。觀察組男15例，女12例；年齡25～76歲，平均（51.51±7.42）歲；WHO 消化系統(tǒng)腫瘤分級(jí)：G1 級(jí)13例，G2 級(jí)14例。兩組患者性別、年齡、腫瘤分級(jí)等一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)診斷共識(shí)》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，并經(jīng)CT 或MRI 影像或經(jīng)活檢病理及免疫組化確診；②WHO 2010 病理分級(jí)屬G1、G2 的患者；③RE CIST1.1 評(píng)價(jià)至少有一個(gè)最長(zhǎng)徑可測(cè)量的腫瘤病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：①功能性腫瘤患者；②合并肺間質(zhì)性病變或重度慢阻肺；③多發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌瘤??；④嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙；⑤近期行過(guò)靶向治療或化療者；⑥合并血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病。

1.2 方法：對(duì)照組患者肌肉注射醋酸奧曲肽微球20mg，3 周/次?；蚣∪庾⑸浯姿崽m瑞肽40mg，2 周/次。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用依維莫司，口服，5mg/d，共治療3 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)：治療效果：比較治療前及治療3 個(gè)月后PET 和CT 掃描結(jié)果，采用RECIST1.1 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]對(duì)患者治療近期療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。完全緩解（CR）：所有目標(biāo)病灶消失，任何病理性淋巴結(jié)（無(wú)論是否為目標(biāo)病灶）短軸值必須＜10mm；部分緩解（PR）：以臨界直徑的總和為參照，所有目標(biāo)病灶直徑的總和在4 周內(nèi)持續(xù)減小至少30%；病灶穩(wěn)定（SD）：以目標(biāo)病灶直徑總和最小值為參照，目標(biāo)病灶最大長(zhǎng)徑之和減少高于30.0%，最大長(zhǎng)徑之和增加20.0%以下；疾病進(jìn)展（PD）：以目標(biāo)病灶直徑總和最小值為參照，所有目標(biāo)病灶直徑總和至少增加20%；直徑總和增加的絕對(duì)值＞5mm 或出現(xiàn)新的病灶。統(tǒng)計(jì)并比較兩組患者疾病進(jìn)展時(shí)間及治療后l～3年復(fù)發(fā)率。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：于治療前及治療3 個(gè)月后使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)兩組血清CgA 水平。血清CgA正常值為44μg/L，上限值為870μg/L。記錄比較治療后兩組不良反應(yīng)類型及發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：運(yùn)用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，正態(tài)分布數(shù)據(jù)計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較：治療后，觀察組與對(duì)照組患者均無(wú)完全緩解情況，部分緩解與病灶穩(wěn)定情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但觀察組疾病進(jìn)展情況明顯少于對(duì)照組（P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組治療效果比較 [n（%）]

2.2 兩組患者疾病進(jìn)展時(shí)間與治療后1～3年復(fù)發(fā)率比較：觀察組患者疾病進(jìn)展時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組（P＜0.05），治療后1～3年觀察組患者復(fù)發(fā)率均低于對(duì)照組，且復(fù)發(fā)率差異逐年擴(kuò)大，詳見表2。

表2 兩組患者疾病進(jìn)展時(shí)間與治療后1～3年復(fù)發(fā)率比較[n（%）]

2.3 兩組患者治療前及治療3 個(gè)月后血清CgA 水平比較：兩組患者治療前血清CgA 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.0.5），治療3 個(gè)月后，兩組患者的血清CgA 水平均明顯下降，且觀察組血清CgA 水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患者治療前及治療3 個(gè)月后血清CgA 比較（±s）

表3 兩組患者治療前及治療3 個(gè)月后血清CgA 比較（±s）

組別 n 治療前 治療后觀察組 27 325.41±32.28 226.08±30.47 t P＜0.001對(duì)照組 27 331.07±34.55 267.95±31.64 7.001 ＜0.001 t 0.622 4.953 P 0.537 ＜0.001 11.627

2.4 兩組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較：治療后，觀察組不良反應(yīng)明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），詳見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [n（%）]

3 討論

晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的主要以生長(zhǎng)抑素類似物、化療、減瘤手術(shù)等方式進(jìn)行治療，因PNEN 患者大多數(shù)都存在生長(zhǎng)抑素受體（SRRT）過(guò)度表達(dá)，故生長(zhǎng)抑素類似物治療是首選治療方案，其中奧曲肽和蘭瑞肽為常用治療藥物[8]。有研究表明，生長(zhǎng)抑素類似物聯(lián)合靶向藥物進(jìn)行治療，其療效明顯優(yōu)于單一使用生長(zhǎng)抑素類似物[9]。

本研究中，觀察組患者疾病進(jìn)展情況與對(duì)照組相比有較大差異，疾病進(jìn)展時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，且觀察組治療1～3年期間復(fù)發(fā)率也低于對(duì)照組，說(shuō)明生長(zhǎng)抑素類似物聯(lián)合依維莫司對(duì)腫瘤進(jìn)展有明顯的抑制作用。考慮機(jī)制為生長(zhǎng)抑素類似物可以與SRRT 結(jié)合，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞使其凋亡，影響腫瘤細(xì)胞的分裂生長(zhǎng)，從而有效地抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，控制臨床癥狀[10]。此外，它也可抑制血管生長(zhǎng)因子的生成和表達(dá)，增強(qiáng)機(jī)體免疫能力，間接阻礙腫瘤的快速增殖，降低疾病復(fù)發(fā)率[11]。而依維莫司可特異性抑制mTOR 通路，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖、細(xì)胞代謝和血管新生，能顯著延長(zhǎng)晚期pNET 病人的疾病進(jìn)展時(shí)間，提高pNET 患者總生存率[12]。

CgA 是一種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤血清標(biāo)志物，其表達(dá)水平可反映腫瘤的進(jìn)展及復(fù)發(fā)情況，對(duì)NET 的診斷、評(píng)估療效及預(yù)后均有重要價(jià)值[13]。SSA 可以影響血清CgA 的水平。本研究中，觀察組治療3 個(gè)月后，其血清CgA 的水平明顯低于對(duì)照組，說(shuō)明在使用SSA 的基礎(chǔ)上加用依維莫司可進(jìn)一步降低血清中CgA 的含量。考慮機(jī)制為依維莫司結(jié)合細(xì)胞內(nèi)蛋白FKBP.12 形成特殊復(fù)合物，該復(fù)合物可降低mTOR 激酶、S6 核糖體蛋白激酶和4E-結(jié)合蛋白的活性，減少低氧誘導(dǎo)因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，從而有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[14]。

本研究中，觀察組不良情況多于對(duì)照組，觀察組口腔炎癥患者明顯多于對(duì)照組，表現(xiàn)為口腔、唇、舌黏膜的炎癥反應(yīng)或潰瘍，伴局部疼痛或吞咽困難[15]。說(shuō)明在使用SSA 的基礎(chǔ)上加用依維莫司，會(huì)增加患者不良反應(yīng)發(fā)生率?？紤]機(jī)制為依維莫司作為mTOR 抑制劑，雖對(duì)癌癥有明顯的治療效果，但抑制mTOR 信號(hào)的同時(shí)造成免疫抑制，導(dǎo)致免疫調(diào)節(jié)異常，故使患者容易感染，易引起口腔黏膜不良反應(yīng)的發(fā)生[16]。

綜上所述，生長(zhǎng)抑素類似物聯(lián)合依維莫司的療效優(yōu)于單純使用生長(zhǎng)抑素類似物，但在增強(qiáng)療效的同時(shí)，也增加了不良反應(yīng)的發(fā)生率。臨床治療選擇聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)依照患者實(shí)際情況合理選擇，患者發(fā)生藥物不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)及時(shí)進(jìn)行相應(yīng)的治療護(hù)理，努力使藥物達(dá)到治療效果的同時(shí)降低患者受到的損害。