二甲雙胍治療非酒精性脂肪肝時血清內臟脂肪素的變化

(湖南省長沙市中心醫院消化科，湖南 長沙 410004)

非酒精性脂肪肝(NAFLD)是一種無過量飲酒史，以肝細胞脂肪變性和脂肪貯積為特征的臨床病理綜合征。隨著人們生活水平的提高，其發病率逐年增加[1]，已成為僅次于病毒性肝炎的第2大肝病;成人發病率約10% ～24%，肥胖者可高達57% ～74%。二甲雙胍常用于治療非酒精性脂肪肝，尤其適用于合并2型糖尿病的肝病。但二甲雙胍與脂肪因子的相關性尚無詳細闡述，因此筆者通過觀察二甲雙胍干預非酒精性脂肪肝對脂肪因子內臟脂肪素的影響，為臨床治療提供一定的理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象:選取2010年1月至2011年6月湖南省長沙市中心醫院住院患者70例，診斷依據中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組2006年2月修訂的診療指南[2]，經超聲證實為非酒精性脂肪肝患者;其中男34例，女36例;年齡26～72歲，平均(61.4±3.0)歲;身高 151～176 cm，平均(163±8.1)cm;均排除糖尿病急性并發癥(糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷)者;糖尿病早期及臨床腎病、糖尿病視網膜病變者;患有惡性腫瘤者;急、慢性感染者;近期有創傷、外科手術者;患長期肝、腎等臟器疾病及其他內分泌疾病者;臨床冠心病、腦血管病變、多普勒超聲示動脈內中膜增厚及斑塊形成等疾病。將70例患者隨機分為兩組，治療組40例，對照組30例?；颊咝詣e、年齡及身高比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

臨床診斷標準[3－6]:凡具備下列第1～5項和第6項或第7項中任何一項者即可診斷。1)無飲酒史或飲酒折合乙醇量男性每周小于140 g，女性每周小于70 g;2)除病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養、肝豆狀核變性等可導致脂肪肝的特定疾病;3)除原發疾病臨床表現外，可有乏力、消化不良、肝區隱痛、肝脾腫大等非特異性癥狀及體征;4)可有體重超重和(或)內臟性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊亂、高血壓等代謝綜合征相關組分;5)血清轉氨酶和γ－谷氨酰轉肽酶水平可有輕至中度增高(小于5倍正常值上限)，通常以丙氨酸氨基轉移酶(ALT)增高為主。

B超診斷標準[7]:1)肝區近場回聲彌漫性增強(強于腎臟和脾臟)，遠場回聲逐漸衰減;2)肝內管道結構顯示不清;3)肝臟輕至中度腫大，邊緣角圓鈍;4)彩色多普勒血流顯像提示肝內彩色血流信號減少或不易顯示，但肝內血管走向正常;5)肝右葉包膜及橫膈回聲顯示不清或不完整。具備上述第1項及第2～4項中1項者為輕度脂肪肝，具備上述第1項及第2～4項中兩項者為中度脂肪肝，具備上述第1項以及第2～4項中兩項和第5項者為重度脂肪肝。

1.2 方法

臨床資料收集:常規測量受試者身高、體重、腰圍、臀圍、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)，按下式計算各項指標，體重指數(BMI)=體重(kg)/身高的平方(m2)，腰臀比(WHR)=腰圍/臀圍，胰島素抵抗指數(HOMA－IR)=空腹血糖×空腹胰島素/22.5。

標本采集:受試者隔夜空腹10 h抽取靜脈血，1份用于立即測定血糖、血脂、糖化血紅蛋白(HbA1C)等;另1份室溫靜置30 min，3 000 r/min離心10 min，分離血清置于－80℃冰箱中備檢用于檢查內臟脂肪素。

治療方法:治療組口服鹽酸二甲雙胍片(上海衡山藥業有限公司，批號為 110704，規格為 0.25)0.5 g，每日 3 次，療程 12 周;對照組服用安慰劑。

主要測定方法:血糖測定采用葡萄糖氧化酶法，血脂測定采用酶比色測定法，藥盒均由上海申能－德賽診斷系統有限公司提供，均用日本Olympus AU2700型全自動分析儀檢測。血清內臟脂肪素測定用酶聯免疫法，試劑盒由Uscn Life Science＆Technology公司生產，批內和批間變異系數均小于8%。

1.3 統計學處理

采用SPSS 13.0軟件。正態分布的計量資料以均數±標準差(±s)表示，多組間比較采用方差分析，組內兩兩比較采用LSD檢驗，兩組間比較采用秩和檢驗;指標間的關系判定采用Pearson相關分析、多元線性逐步回歸，以 P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料與觀察指標

見表1和表2。

表1 兩組治療前后臨床資料的變化(±s)

表1 兩組治療前后臨床資料的變化(±s)

注:與組內治療前比較，＊P＜0.05;與對照組治療后比較，△P＜0.05，下表同。

組別BMI(kg/m2) WHR SBP(mmHg) DBP(mmHg)治療組(n=40)對照組(n=40)治療前27.3 ±3.3 26.6 ±1.3治療后22.3 ± 1.9＊△26.0 ± 5.5治療前0.91 ± 0.06 0.90 ± 0.05治療后0.82 ± 0.04＊△0.88 ± 0.02治療前130.8 ± 10.3 130.7 ± 11.1治療后131.5 ±12.0 128.8 ± 9.9治療前79.0 ± 5.2 80.5 ± 4.6治療后80.1 ± 4.4 81.5 ± 6.8

表2 兩組治療前后生化資料的變化(±s)

表2 兩組治療前后生化資料的變化(±s)

組別HOMA－IR 內臟脂肪素(nmol/L) HbA1C TC治療組(n=40)對照組(n=40)治療前2.53 ±1.3 2.56 ±1.3治療后2.22 ±1.9＊△2.57 ±1.1治療前1.22 ±0.36 1.14 ±0.25治療后0.89 ±0.44＊△1.22 ±0.32治療前6.9 ±1.3 6.5 ±0.9治療后4.8 ±1.5＊△6.4 ±1.2治療前4.8 ±1.2 4.9 ±1.6治療后4.1 ±1.4 5.0 ±0.8

2.2 內臟脂肪素與各項指標相關性分析

根據試驗數據的分布類型，正態分布數據的組間比較選用雙變量Pearson相關分析，非正態分布的TC數據經自然對數轉換后成正態分布數據后再行Pearson相關分析，其中年齡和SBP，HbA1C，TC與內臟脂肪素水平無顯著相關性(P＞0.05);BMI，WHR，HOMA－IR與內臟脂肪素呈正相關(P＜0.05)。見表3。

表3 內臟脂肪素與各項指標相關性分析

3 討論

內臟脂肪素是一種由內臟脂肪細胞分泌的分子質量為52 ku的蛋白質細胞因子。Fukuhara等[8]利用差異顯示技術在人和小鼠內臟脂肪中提取了一種新的脂肪細胞因子即內臟脂肪素，因其主要由內臟脂肪細胞分泌而得名。內臟脂肪素不僅能增加胰島素的敏感性，而且具有類胰島素作用，能降低糖尿病小鼠的血糖水平和胰島素水平，甚至誘導脂肪和肌肉組織中的葡萄糖攝取并抑制肝臟組織中葡萄糖生成，因此可能在防止胰島素抵抗的發生中起重要作用。目前內臟脂肪素與胰島素抵抗的關系尚未十分清楚。

Kralisch等[9]研究了激素對內臟脂肪素基因表達的影響，將脂肪細胞和地塞米松進行體外培養，發現內臟脂肪素mRNA的表達增加了1.5倍，而與生長激素、腫瘤壞死因子和異丙腎上腺素分別培養時，內臟脂肪素mRNA的表達則分別減少了45%，36%和43%，說明胰島素抵抗所致的激素水平改變，能夠調節內臟脂肪素mRNA的表達，提示內臟脂肪素可能是引起肥胖和胰島素抵抗的重要環節。Lee等[10]研究發現，通過有氧訓練可降低青壯年女性肥胖者血漿中內臟脂肪素的水平及胰島素抵抗的發生。對糖尿病小鼠的研究發現，內臟脂肪素在降低血糖和胰島素水平的同時，還可以通過增加過氧化物酶增殖體激活受體和脂肪素基因的表達而增加胰島素的敏感性。Wen等[11]利用游離脂肪酸作用于脂肪細胞誘導胰島素抵抗，發現脂肪細胞中內臟脂肪素mRNA表達增加;而內臟脂肪素mRNA表達的下調可以促使游離脂肪酸對胰島素的敏感性的損害，由此提示內臟脂肪素對胰島素的敏感性有一定的保護作用。但也存在不同觀點，臨床研究表明，在一定條件下游離脂肪酸水平升高能誘導胰島素抵抗，但并不影響血漿內臟脂肪素水平及其mRNA表達，故認為內臟脂肪素與胰島素抵抗無關[12]。

本研究結果顯示，藥物干預前后BMI，WHR，HOMA－IR，血清內臟脂肪素差異有統計學意義(P＜0.05)。且 BMI，WHR，HOMA－IR的差異與血清內臟脂肪素的差異成正相關，說明二甲雙胍可能是通過調節血清內臟脂肪素來改善非酒精性脂肪肝的臨床癥狀。這為臨床治療提供了一定的理論依據，但具體的相關作用機制有待進一步研究。

[1]中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組.非酒精性脂肪性肝病診療指南[J].肝臟，2006，11(1):68－70.

[2]吳 敏，李運紅，楊 建，等.超聲診斷脂肪肝的流行病學調查研究[J].醫學研究生學報，2004，17(12):1 142－1 143.

[3]FarrellGC，ChitturiS，LauGKK，etal.Guidelinesfortheassessmentandmanagement of non－alcoholic fatty liver disease in the Asia－Pacific Region:executivesummary[J].JGastroenterolHepatol，2007，22(6):775－777.

[4]American Gastroenterological Association.American gastroenterological association medical position statement:nonalcoholic fatty liver disease[J].Gastroenterology，2002，123(5):1 702－1 704.

[5]中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組.非酒精性脂肪肝病診斷標準[J].中華肝臟病雜志，2003，11(2):71.

[6]Sanval AJ.AGA technical review on nonalcoholic fatty liver disease[J].Gastroenterology，2002，123(5):1 705－1 725.

[7]Graif M，Yanuka M，Baraz M，et al.Quantitative estimation of attenuation in ultrasound video images:correlation with histology in diffuse 1iver disease[J].Invest Radiol，2000，35(5):319－324.

[8]Fukuhara A，Matsuda M，Nishizawa M，et al.Visfatin:a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin[J].Science，2005，307(5 708):426－430.

[9]Kralisch S，Klein J，Lossner U，et al.Hormonal regulation of the novel adipocytokine visfatin in 3T3－L1 adipocytes[J].J Endocrinol，2005，185(3):R1－R8.

[10]Lee KJ，Shin YA，Lee KY，et al.Aerobic exercise training－induced decrease in plasma visfatin and insulin resistance in obese female adolescents[J].Int J Sport Nutr Exerc Metab，2010，20(4):275－281.

[11]Wen Y，Wang HW，Wu J，et al.Effects of fatty acid regulation on visfatin gene expression in adipocytes[J].Chin Med J(Engl)，2006，119(20):1 701－1 708.

[12]Varma V，Yao－Borengasser A，Rasouli N，et al.Human visfatin expression:relationship to insulin sensitivity，intramyocellular lipids，and inflammation[J].J Clin Endocrinol Metab，2007，92(2):666－672.