托吡酯預防偏頭痛發作的患者體重及相關代謝指標研究

關立峰，肖 飛

(1.浙江省寧波市第二醫院神經內科，浙江 寧波 315010;2.重慶醫科大學附屬第一醫院神經內科，重慶 400016)

偏頭痛以伴有惡心、伴或不伴畏光的發作性頭痛為特點，病因和發病機制尚不完全清楚，超過一半的患者發作時，嚴重影響日常生活或被迫臥床，發作期和發作間期的生活質量和工作效率都明顯下降，醫療費用明顯增加[1]。頻繁發作的偏頭痛易轉變為慢性偏頭痛(1個月內至少有15個頭痛日)，會給患者帶來更大的傷害，甚至會導致腦部的結構性改變[2]。常用的預防治療藥物包括抗抑郁劑、β－受體阻斷劑、鈣離子拮抗劑、5－羥色胺(5－HT)受體激動劑、非甾體類抗炎藥，雖療效尚可，但長期使用的副作用特別是體重增加及血脂、血糖等代謝紊亂往往使其應用受限[3－4]。近年來，隨著大腦皮層高敏感性機制和γ－氨基丁酸/谷氨酸鹽失衡機制在偏頭痛發病學說中的提出[5]，使得抗癲癇藥物托吡酯逐漸成為偏頭痛防治的一線用藥，并取得了較好療效[6－8]。但托吡酯在預防治療頻發偏頭痛時對患者體重與相關代謝的影響，國內尚無研究報道，國外亦鮮有報道。為此，筆者觀察了使用托吡酯進行預防治療偏頭痛，對患者體重、體重指數、瘦素、胰島素、游離脂肪酸(FFA)和脂聯素的影響，并分析指標間的相互關系。現報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

設計前瞻性、自身對照研究，觀察組共納入2009年10月至2011年1月在我院就診的偏頭痛患者32例，其中男10例，女22例;平均年齡(27.46±8.08)歲;偏頭痛有先兆者 4例，無先兆者28例。納入標準:符合2004年國際頭痛協會(IHS)公布的偏頭痛診斷標準;可伴或不伴有先兆;既往未用藥物預防治療，或已用藥物預防但未用過托吡酯;頭痛月發作次數不少于3次;病程不少于3年;年齡18～50歲;未長期服用其他藥物;既往無尿路結石病史;入組前2周未服用其他偏頭痛預防藥、抗精神病藥、抗抑郁藥及對血糖、血脂有影響的其他藥物;無糖尿病史，入組時檢查血糖、血脂正常;無嚴重的軀體疾病;女性患者為非妊娠期和哺乳期;愿意配合檢查和治療;所有患者都進行頭顱CT或頭顱MRI檢查除外顱內占位及其他異常。另選擇正常健康體檢者28例作為對照組，其中男 9 例，女 19 例;平均年齡(28.11 ±7.85)歲。對照組體檢者年齡、性別和體重與觀察組患者匹配，入組前2周未服用對血糖、血脂有影響的藥物，無糖尿病、高脂血癥病史，入組檢查血糖、血脂正常，既往無頭痛病史。觀察組一般資料與對照組比較，無顯著性差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

給藥與隨訪方法:觀察組患者給予托吡酯片(商品名妥泰，規格為 25 mg/片×60片，西安楊森制藥有限公司，批號為090923678，100506915)口服治療 3 個月，第 1 周 25 mg、睡前，第2周 25 mg、每日2次，第 3周 25 mg、晨起和 50 mg、睡前，第 4周50 mg、每日2次，維持至第3個月。患者每周門診隨訪1次，未按時就診者由醫生上門或電話隨訪，記錄偏頭痛發作頻率及藥品不良反應。

靜脈葡萄糖耐量試驗(FSIVGTT):患者空腹過夜，在靜臥狀態下于 0，2，4，8，19，22，30，40，50，70，90，180 min 各時相抽血備用，于2 min內靜脈快速注射50%葡萄糖注射液300 mg/kg，20 min后于1 min內靜脈緩慢注射人胰島素0.03 U/kg。

觀察指標測定:胰島素采用放射免疫法測定，試劑盒由上海市生物制品研究所提供，測定值批內變異系數(CV)小于4.1%、批間CV＜7.3%;脂聯素采用放射免疫法測定，試劑盒由美國 IND公司生產，測定值批內 CV＜5.8%、批間 CV＜9.3%;瘦素采用放射免疫法測定，試劑盒由美國IND公司生產，測定值批內 CV＜4.5%、批間 CV＜4.9%;游離脂肪酸(FFA)采用酶比色法測定，試劑盒由日本和光純藥工業株式會社生產;胰島素敏感指數(SI)，將從靜脈葡萄糖耐量試驗獲得的各時相血漿葡萄糖與胰島素值輸入Bergman Minimod計算機軟件包，計算即得。

1.3 統計學處理

所有數據采用SPSS 13統計軟件進行分析。兩組成組資料比較 t檢驗(一般臨床資料)及Fisher確切概率法(性別)，治療前后比較采用配對設計的 t檢驗或秩和檢驗，相關分析采用非參數Spearman相關分析及逐步多元回歸。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

入選的32例觀察組患者經托吡酯治療3個月后，體重、體重指數、甘油三酯、總膽固醇、FFA較治療前均顯著降低(P＜0.05或 P＜0.01)，脂聯素、胰島素敏感指數均顯著增高(P＜0.01)，瘦素水平治療前后則無明顯差異，詳見表1。為期3個月的治療過程中，32例觀察組患者中偏頭痛發作頻率減少50%以上的患者(觀察 A組)21例(65.63%)，其中男 7例，女 14例;平均年齡(26.82±7.32)歲。發作頻率減少50%以下或無減少的患者(觀察B組)11例(34.37%)，其中男3例，女8例;平均年齡(28.73±6.89)歲。觀察A組和觀察B組的觀察指標比較無統計學差異(P＞0.05)，見表2。32例觀察組患者中，17例(53.12%)體重減輕 1 ～5.26 kg，平均減輕 3.28 kg;發生其他不良反應6例(18.75%)，包括注意力減退2例，頭昏3例，惡心1例。但不良反應均輕微，患者可耐受，未因此而退出治療者。治療前后未發現患者食欲的明顯改變。

相關性分析顯示，體重、體重指數均與脂聯素、胰島素敏感指數、游離脂肪酸等相關，不同的是與游離脂肪酸(r分別為0.381和－0.458，P ＜0.05和 P ＜0.01)呈正相關，而與脂聯素(r分別為－0.514 和－0.669，P ＜0.001)和胰島素敏感指數(r分別為－0.486 和－0.568，P ＜0.05)呈負相關。脂聯素、胰島素敏感指數、游離脂肪酸3種因子的兩兩相關分析顯示，胰島素敏感指數與脂聯素呈正相關(r=0.508，P＜0.05)，游離脂肪酸與脂聯素呈負相關(r=－0.416，P＜0.01)，游離脂肪酸與胰島素敏感指數呈負相關(r=－0.401，P＜0.01)。將所有與體重相關的因素如體重指數、血脂(甘油三酯、膽固醇)和上述的3種因子進行多元逐步回歸分析，最后脂聯素、胰島素敏感指數、游離脂肪酸進入方程，方程糾正后的 r2=0.27(P ＜0.001)。

表1 觀察組治療前后和對照組觀察指標比較(±s)

表1 觀察組治療前后和對照組觀察指標比較(±s)

注:與治療前比較，△P ＜0.05，▲P ＜0.01。

項目 觀察組(n=32)對照組(n=28)治療前 治療后體重(kg)體重指數(BMI，lg/cm2)甘油三酯(TG，mmol/L)總膽固醇(TC，mmol/L)胰島素敏感指數(SI，×10－4)脂聯素(mg/L)瘦素(μg/L)游離脂肪酸(FFA，μmol/L)61.28 ± 9.91 22.01 ± 2.98 1.69 ± 0.15 5.07 ± 1.01 5.68 ± 1.56 14.56 ± 5.72 2.87 ± 0.58 368.1 ± 102.5 59.36 ± 9.39▲19.02 ± 2.36△1.25 ± 0.38△4.13 ± 1.10△8.48 ± 2.18▲22.14 ± 10.72▲2.77 ± 0.68 289.2 ± 89.1▲61.49 ± 9.18 22.13 ± 2.65 1.81 ± 0.08 5.12 ± 1.03 5.59 ± 1.39 14.13 ± 4.86 2.65 ± 0.33 372.5 ± 101.7

表2 觀察A組和觀察B組治療后觀察指標比較(±s)

表2 觀察A組和觀察B組治療后觀察指標比較(±s)

項目體重(kg)體重指數(BMI，lg/cm2)甘油三酯(TG，mmol/L)總膽固醇(TC，mmol/L)胰島素敏感指數(SI，×10－4)脂聯素(mg/L)瘦素(μg/L)游離脂肪酸(FFA，μmol/L)觀察A組(n=21)59.78 ± 9.85 19.18 ± 2.76 1.24 ± 0.25 4.17 ± 1.06 8.44 ± 2.27 22.27 ± 9.56 2.75 ± 0.51 295.3 ± 82.8觀察B組(n=11)59.23 ± 9.27 18.96 ± 2.57 1.27 ± 0.46 4.11 ± 1.13 8.54 ± 2.11 21.84 ± 11.25 2.81 ± 0.72 277.0 ± 93.5

3 討論

本研究中，托吡酯的總有效率為65.63%(21/32)，與文獻[6－10]報道的50% ～65%大致相似，初步觀察未見有與療效相關的代謝改變;用藥后體重減輕的患者比例為53.13%(17/32)，介于文獻[9－11]報道的 13.6% ～78.4%之間，平均體重減輕量為 3.28 kg，介于先文獻[9－11]報道的 2.0 ～3.4 kg之間。

托吡酯預防治療致偏頭痛患者體重減輕的原因仍不明確推測與遺傳環境下的代謝改變有關[10，12]。本研究顯示，脂聯素、胰島素敏感指數水平治療后較治療前顯著升高，血脂水平顯著降低，這與Schütt等[12]的研究一致。另外還發現，游離脂肪酸水平治療后較治療前顯著降低，瘦素的水平則基本沒有改變，這一現象尚未見諸報道。多元回歸分析及兩兩相關分析亦顯示，脂聯素、胰島素敏感指數、游離脂肪酸與體重改變密切相關。

脂聯素是脂肪細胞因子家族中重要的蛋白，對脂肪和糖代謝有調控功能，可增強脂肪酸氧化，增強胰島素敏感性，還可減少體內某些炎癥因子的表達[13]。脂聯素水平增高與體重減輕的關系研究已有報道，但具體調控方式尚不明確，可能機制仍局限于肝臟脂肪代謝、周圍脂肪組織脂肪因子表達調控、脂肪組織對胰島素敏感性的調節、脂肪酸氧化代謝調節[13－14]。此外，肥胖是一種炎癥狀態的觀點近來已被越來越多的學者認可，而與體內炎癥密切相關的脂聯素很有可能通過此環節參與了預防性使用托吡酯的偏頭痛患者的體重變化過程。畢竟，偏頭痛的發病和預防治療亦是一個與炎癥密切相關的過程。

胰島素敏感指數與體重變化的關系及其相關機制已比較明確。托吡酯導致大鼠及糖尿病患者體內胰島素敏感指數變化的研究之前亦有報道[15]。本研究顯示，在使用托吡酯預防治療偏頭痛的患者體內觀察到了胰島素敏感指數類似的變化，但這種變化究竟是托吡酯直接導致，還是通過脂聯素變化引起或是二者兼而有之，仍有待進一步研究證實。畢竟本研究中的相關性分析顯示胰島素敏感指數與脂聯素關系密切，而已有研究顯示脂聯素可增強胰島素敏感性[13]。

本研究中多元回歸分析顯示，游離脂肪酸與體重改變亦密切相關。游離脂肪酸可能通過調節細胞膜上胰島素受體，調節β細胞凋亡、葡萄糖轉運子2表達，干擾胰島素受體酶聯系統的信號轉導，干擾糖脂代謝基因表達等機制來調節代謝以及導致體重變化[16]。在使用托吡酯預防治療偏頭痛的患者體內觀察到游離脂肪酸減少，以往的研究中尚未見報道，且游離脂肪酸與胰島素敏感指數呈負相關與先前的研究報道一致，提示托吡酯可能通過游離脂肪酸間接調節胰島素敏感指數而導致體重減輕，具體機制有待進一步研究。

另一與體重改變密切相關的瘦素，在本研究中未發現有統計學意義上的變化。這可能與瘦素導致的體重變化受食欲影響為主有關[17]，而本研究中未發現患者有明顯的食欲改變。

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