基于連續性變量和二元變量的貝葉斯自適應劑量發現算法*

沈陽師范大學數學與系統科學學院統計學系(110034) 劉瑞銀 李曉毅

臨床試驗中的階段I/II試驗主要研究如何確定最佳劑量。以前在階段I/II試驗中研究毒性或者有效性時，只用二元或三元的離散變量。現在越來越多的把生物標記(biomarker)作為有效性的替代結果，而biomarker是連續變量，于是如何把二元的毒性變量和連續的biomarker變量聯合起來進行研究就成為了新的問題。

概率模型和先驗

考慮受試者陸續進入并先后得到處理的臨床試驗。假設有 K 個劑量水平，d1，…，dK，xi表示第 i個受試者的劑量，Xi=(I(xi=d1)，I(xi=d2)，…，I(xi=dK))。Yi=(Wi，Ti)T表示第 i個病人的觀測結果向量。Wi表示連續的biomarker變量，Ti表示二元的毒性變量，Ti=1表示觀測到毒性，Ti=0未觀察到毒性。

后驗分布

其中，π(θ)是θ的聯合先驗分布。

在觀測到每個受試者的結果后，用MCMC算法去更新未知參數的后驗分布。令n表示階段n觀測到的受試者的總個數，N表示進入試驗的受試者的最大個數。在階段n，潛在變量Z(n)和參數θ(n)的滿條件分布在下面1～5步驟中給出。首先從相應的先驗分布中產生θ(n)的初始值，然后重復下面的步驟進行更新。

步驟1 產生潛在變量Zi，如果Ti=0，從截尾正態分布φZ/W(Zi，~μZ，i，~ρ2)I(Zi≤0)中產生Zi。否則，從φZ/W(Z，~μZ，i，~ρ2)I(Zi＞0)中產生。

步驟2 基于前n個受試者的結果產生βZ，βZ，k|Z，W，σW，ρ，βZ，－k的滿條件分布為截尾的單變量正態，其均值為 ~βZ，k，標準差為 ~σZ，k，具體形式如下:

決策準則

為了確定可接受的劑量，首先必須給出具有臨床意義的可接受的最小生物標記表達水平W*min和最大可耐受毒性概率πt。在試驗開始，把m個受試者安排在最低劑量，1≤m≤6。nk表示dk處的受試者個數，如果nk≥m，則認為dk被充分試驗了。令δ1，δ2，δ3為提前

模擬研究

為了評價所提算法的操作性質，本文進行了模擬研究。對于 s情形下的第 k個劑量，s=1，…，4，k=1，…，4，記相應的毒性概率為 ps，k，標準化的平均生物表達水平W定義為平均表達水平除以W*max。最大可接受毒性概率πt設為35%，最小生物表達水平為5%。

產生相關系數為0.25的標準二元正態隨機變量(z1，z2)，令(u1，u2)=(Φ(z1)，Φ(z2))。在情形s中的第 k個劑量下，如果u1≤ps，k，則受試者中毒，u1＞ ps，k，不中毒;令 G－1(·| τλs，k，τ)表示均值為 λs，k的伽瑪分布的逆分布函數，w=G－1(u2|τλs，k，τ)則為生物標記表達結果，其中，τ=0.10。參數的先驗分布如下確定:βZ，k的先驗位置參數 μZ，1，…，μZ，K設為 0，1.9，－ 1，－7.5，σβZ設為4，βW，0=5，σβW=1000，ρ和σW用模糊先驗。

在MCMC模擬中，迭代10000次，前5000次為預熱，在后5000次迭代中每5個迭代取一個值，共進行了1000次模擬，其中受試者數目最大為36。在情形1中，在3個可接受的劑量(1，2，3)中推薦了第3個劑量，因為劑量4毒性太大，劑量1和2的生物表達水平又比劑量3低。利用提出的模型和決策準則，算法以95%的概率選擇了劑量3。在情形2中，由于高的中毒率所有4個劑量都是不可接受的;算法以94%的概率沒有選擇任何一個劑量，大部分試驗都以平均樣本量15早早終止，且受試者幾乎都被安排在第1劑量。在情形3中，只有劑量1的毒性是可以接受的，在試驗中它以94%的概率被選中。在情形4中，所有的劑量都是無效無毒的，99%的試驗不選擇任何劑量，而且以平均14個病人數早早結束試驗。與情形2受試者都被安排在較低的劑量不同，在情形4中，受試者均勻的分布在所有的劑量中。基于所給出的算法，一旦較低劑量顯示出是安全的，接下來將在較高的劑量處作試驗。如果所有的劑量都被試驗了且沒有發現活動性，試驗則停止。

結 論

在臨床試驗中當同時獲得毒性和連續活動性結果時，本文介紹了一種新類型的劑量發現試驗，即基于一個連續性變量和二元毒性變量的貝葉斯自適應劑量發現算法。這個算法具有以下特點:(1)利用了狀態空間模型。在藥物發展的早期階段，人們傾向于用一個靈活的模型去描述活動性結果和劑量之間的關系。狀態空間模型使得我們可以借助劑量的力量，而不需要嚴格的模型假設和劑量與生物活動性之間的非線性關系。(2)根據臨床經驗確定超參數的值。確定超參數時需要遵循以下原則:先驗參數的值應該反映了醫生的信念;先驗參數不能主導觀測數據。為了確保先驗是合適的，建議在進行試驗之前通過模擬研究檢查一下算法的操作性質。(3)概率定位改善了設計的整體操作性質。本設計并不把受試者安排在推薦得分最高的劑量處，而是在可接受劑量中以推薦得分算出的概率隨機安排受試者，比較高的推薦得分意味著以比較高的概率安排受試者到此劑量。

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